药品监管科学发展十年(2010—2020)回顾
2020-07-06 13:44:36 浏览：35174 来源：
5 药品监管科学行动计划是提高监管水平的新引擎
2019年的4月30日，国家药品监督管理局的中国药品监管科学行动计划正式启动实施，监管科学成了加快药品安全治理体系和质量监管能力的“新引擎”。2019年7月，监管科学行动计划首批重点项目正式启动，国家药品监督管理局协调安排中国食品药品检定研究院、国家药典委员会、药品审评中心、药品评价中心、医疗器械技术审评中心等有关单位，在药品、医疗器械、化妆品3个领域开展9个重点项目的研究。国内知名高校和科研院所纷纷加入药品监管科学的9大重点行动计划，不断为药品监管提供新工具、新方法、新标准和新制度。
2019年6月27日，国家药品监督管理局与中国中医科学院、北京中医药大学成立中药监管科学研究中心、中药监管科学研究院，重在破解中药审评与监管难题、推动中药创新的政策和机制研究、加强中药监管科学人才培训合作、构建数据中药智慧监管模式。
2019年11—12月，国家药品监督管理局批复山东大学、沈阳药科大学、华南理工大学和北京工商大学为化妆品监管科学研究基地等。这些依托国内知名高等院校、科研机构建设的国家药品监管科学研究基地对进一步提高药品监管效能和水平发挥大学优势，紧紧围绕我国药品创新发展和监管科学的战略需求，聚焦药品科技前沿、科技成果转移转化、高端人才培养、药品监管新方法、检验检测新技术、标准制修订、风险分析和预警、安全评价、应急处置等重点领域开展研究，有利于原创性研究和科技攻关，其产出成果有力服务了药品监管大局，达到科学监管。笔者认为应该发挥院校在培养高端监管人才的优势，建议在专业人才培养从以下课程入手是完全可行的[8]（表1）。
6 监管科学在防控新冠肺炎（COVID-19）中的作用
2020年伊始，COVID-19疫情暴发，干细胞疗法被列入COVID-19患者的治疗方案中。《细胞和基因治疗产品技术评价与监管体系研究》项目作为药品监管科学行动计划9大项目的行动之一。研究项目成果快速转化为干细胞治疗COVID-19的临床试验设计的考虑要点和申报资料要点，明确了技术审评标准，规范了相关产品的研究和申报。国家药品监督管理局批准中国科学院动物研究所干细胞项目和北京贝来人脐带间充质干细胞开展重症患者的临床试验。国家药品监督管理局根据应急审评原则，于今年3月5日发布了《肺炎CT影像辅助分诊与评估软件审评要点（试行）》，成为“人工智能医疗器械安全有效性评价研究”的阶段性成果的一部分。
2020年1月31日，美国卫生与公众服务部（HHS）发布了与COVID-19相关的突发公共卫生事件声明，随后FDA发布关于在COVID-19疫情期间开展药品临床试验的指南（FDA Guidance onConduct of Clinical Trials of Medical Products during the COVID-19 PublicHealth Emergency）[30]。该指南旨在提供COVID-19疫情期间的一般注意事项，帮助申办方必须确保试验参与者的安全性，保持药物临床试验质量管理规范（GCP）合规性，并尽可能降低对试验完整性的风险。在这一突发公共卫生事件时期，该指南的实施并未事先征求公众意见，原因是FDA认为就本指南事先征求公众意见的做法不可行或不适当。尽管COVID-19防控措施对试验的必要性和影响会因许多因素而不同，包括研究疾病的性质、试验设计和研究开展的地区，FDA提出一般注意事项，以帮助申办方确保试验参与者的安全性，保持GCP合规性，并尽可能降低对试验完整性的风险。
2020年5月5日，我国药品审评中心（CDE）发布了疫情期间临床试验管理指南征求意见稿，该指南对于行业具有指导意义[31]。该指南与EMA和FDA的指南中内容有很多相似之处，虽然略显迟些，但可看到监管部门在应急管理方面的进步。COVID-19疫情期间的药物临床试验面临诸多困难和挑战。药物临床试验从启动、实施到形成研究报告均需要一些特殊考虑。为保护好受试者安全，落实申请人主体责任，保证临床试验质量和数据准确、完整、可溯源。监管部门将与申请人、研究者通过及时沟通交流来完善特殊时期的药物临床试验管理工作。受疫情影响，传统临床试验面临着许多实际问题，可考虑选择远程虚拟临床试验方法，借助智能化临床试验系统来设计试验方案，选择试验机构和研究者，避免受试者入组竞争等。可利用社交媒体发布试验信息进行患者招募，受试者注册成功后完成电子知情同意书并获得受试者认证，受试者通过物流方式收到药物。随着临床试验电子化系统中远程检查和数据管理系统建设的逐渐成熟，疫情期间可采用远程的数字化技术来有效开展药物临床试验。
全国上下奋战疫情，急需药物给商家带来了发展机遇和挑战，也同时带来了临床研究的“热潮”。由于抗病毒疗法的针对性极强，任何“可能有效”的疗法必须在严格试验设计、疗效评价标准、开盲数据统计分析、风险评估依据、基本的医学理论依据等方面做好准备，才能开展临床试验。截止2020年4月底，在疫情爆发的近3个月内，已经有近600项临床研究被注册于中国临床试验注册中心(ChiCTR)，急患者所急获得史无前例的发展。
按照国际医学期刊编辑委员会(ICMJE)的标准，ChiCTR接受在中国和全世界实施的临床试验注册，将临床试验的设计方案及一些必要的研究信息向公众公开；将注册试验信息提交世界卫生组织国际临床试验注册平台供全球共享。“随着临床研究逐步走向规范化、透明化、国际化和共享化，临床研究注册的重要性和必要性日益显现。能保证涉及卫生保健决策的所有人员，提高研究透明度，并最终加强科学证据基础的有效性和价值。所有干预性试验的注册均被视为一种科学、伦理和道德责任”。因此，研发机构在其网站注册的项目必须满足其设计方案、必要的研究信息向公众公开，经得起同行专家的评议[32]。
开展药物临床试验，必须符合伦理学原则、法规原则和科学原则，三大原则缺一不可。其中伦理学原则要求受试者最大程度受益和尽可能避免伤害。在法规原则上也首先保护受试者的权益，医学伦理原则的赫尔辛基宣言一直在完善[33]。在疫情急救医学的非常时期，开展循证医学研究新药试验项目需要创新、需要科学、需要严谨[34]。只有坚持这三大原则，才能保证“科学、规范、严谨、诚信”的临床研究学风。
严谨科学的卫生统计学、与流行病学有关的研究在任务艰巨、条件复杂情况下，也很难执行《关于科学、规范、有序地开展新型冠状病毒肺炎相关临床试验的建议》[35]，同意参与讨论的专家呼吁和建议注意以下原则:(1)研究者需要自律，严谨科学地设计临床试验，避免利益冲突;(2)临床试验必须经过研发单位正常的伦理审查;(3)临床试验设计必须坚持随机、对照、重复的基本原则;(4)在临床试验没有结束时，课题组不应该发布未经审核的研究结果;(5)更需要国家与地方行政部门加强管理，应该科学、规范、有序地组织此类研究的现场检查、督导与调研;(6)治疗COVID-19药物的疗效应该由权威部门发布，公布有关研究的设计和相关数据，接受科学界与公众和监管部门监督。2020年2月24日，国务院应对新冠肺炎疫情联防联控机制科研攻关组印发《关于规范医疗机构开展新型冠状病毒肺炎药物治疗临床研究的通知》[36],专门针对研究者发起的临床试验提出了要求。这个《通知》的发布使得由研究者发起的临床试验的门槛变高。新的申请行政审核流程和条件，以及临床实施的要求和结果都不能低于“经药品监管部门批准的新冠肺炎适应症的药物临床试验”的要求,即必须满足一些基本要求。如果一种药物在体外试验中在细胞层面产生抑制新冠病毒的活性，或在感染的动物试验中证明治疗有效，同时已经批准上市的药物就可以有充足理由上临床试验。用上市药物作对照主要是它的安全性有一定的保障，有大量的临床数据可以参考，包括药物服用剂量、时长、副作用都有一定依据。
2020年COVID-19疫情期间，疫情以外的药物临床试验面临执行难的困局。为了推进药物临床试验，促进被影响的药物临床试验及时补救，保护受试者权益。据中国临床肿瘤学会（CSCO）临床研究专家委员会于2020年5月8日举办“疫情期间药物临床试验面临的困局如何破解”研讨会报告[37]，COVID-19疫情对人民生活、经济发展都带来了非常大的影响，很多临床试验也受到了影响，部分暂停，部分推迟。据统计，2020年1—4月，超过1 000项临床研究暂停，造成巨大影响。临床试验面临药物供给、无法随访、交通不便等问题。从科学管理角度来说，所有研究不能违背科学原则，而必遵循以下基本原则。
（1）坚持监管介入 针对新冠病毒的研究，我国作为人口大国，占据一定优势，但仍需要秉持实事求是、科学理性的原则，监管部门提早介入，才能避免乱象的发生。对于药动学、周期跨度较大的临床研究，中间可能会出现数据的缺失，针对缺失是否可以通过技术桥接、外推等进行弥补还需要讨论。疫情期间，利用大数据，通过“云会议”“云知情”“云伦理”等形式进行的备案，将来监管部门是否认可。通过与技术的咨询，不仅非常时期，常规时期也可以采用更为高效的办法来进行。通过信息化技术，在符合传统药品安全有效、质量可控的标准前提下，推广新技术。政策制定一定要跟上技术进步，及早进行原则性、纲领性的设计，给予更广阔的操作空间。
（2）坚持GCP原则 对于疫情的认识，需要统一在GCP的核心价值之上。需要把握GCP的核心问题，首要保护受试者利益，在此基础上推进临床试验，不管是暂时停药，还是停止试验，还是坚持试验，都需要围绕受试者的利益来推进工作。根据每一个临床试验的具体情况，最大化保证受试者的利益。临床试验出现问题，处理过程不能脱离国家疫情防控大环境，不能脱离医院具体情况。需要对每一位患者，根据其特征进行梳理，对受试者利益进行评估。如果按照这样的基本原则，临床试验后期恢复临床试验，无论研究质量、处理方式，都能够为后期减少损失打下基础。
（3）数据科学管理原则 疫情对临床试验的冲击影响巨大，但这种冲击本质仍是对传统临床试验模式的冲击。临床试验模式需要转型，通过新兴技术的支持，结合网络化、数字化、电子化、智能化进行转型。同时引入数字化、智能化模式，减少或避免疫情的不利影响。
（4）坚持伦理规范原则 需要抓住历史机遇，推动临床试验转型，在这一里程碑时期，有很多事情需要把握。疫情冲击，主要是受试者保护的危机，是临床试验生产停滞的危机，每一位受试者都可能受到伤害，有很多的问题。包括尽可能消除短期疫情对临床试验的冲击，恢复临床试验的时候需要遵守医学伦理基本原则，保护受试者。
7 监管科学发展更上一层楼
药物创新发展的挑战并不只是药品监管部门的事情，要真正获得应用科学技术的进步，必须有所有利益相关者的合作，包括政府、学术界和产业界。各方必须与合作伙伴合作，在整个开发过程的不同阶段促进创新和创造力。一定不能等待一个部门来实现科学监管，因为监管科学是一个被广泛接受的管理科学，也是一个技术科学。作为更广泛的生物医学研究事业的一个必要和动态的组成部分。展望21世纪创新研发的新挑战，应该比以往任何时候都更需要投资的产业、参与的学术机构和强有力的食品和药物监管机构，最重要的是要认识到，监管科学是为患者和公共卫生应用科学进步的科学。因此，我们需要一起去开创科学和医学创新阶段[38-39]。
美国监管科学研究专家提出的两个概念，一是最适用的监管科学(best available regulatory science,BARS)，二是由此演化的监管科学主张的评价方法(metrics forevaluation of regulatory scientific claims,MERSC)[40]。两者结合是发展监管科学研究达到提高监管水平和能力的基本原则和方法的出发点。2019年4月国家药品监督管理局决定围绕“创新、质量、效率、体系、能力”主题，推动监管理念制度机制创新，加快推进我国从制药大国向制药强国迈进，启动了中国药品监管科学行动计划，确定了首批9个重点研究项目[41]。该监管科学行动计划围绕药品审评审批制度改革创新，密切跟踪国际监管发展前沿，拟通过监管工具、标准、方法等系列创新的一年实践，为有效解决影响和制约药品创新、质量、效率的突出性问题获得成效。因此，不论从全球监管科学10年的发展，还是国内监管科学一年的行动，均使我们看到科学监管和提高监管效率的成效。为共同实现更高目标，笔者认为需要在以下10个方面发展监管科学：
（1）药物创新发展的挑战并不只是药品监管部门的事情，需要研究新科学、新技术、新方法、新工具，共同推进和真正利用科学技术的进步为药物创新服务，必须有所有利益相关者的合作，包括政府、学术界和产业界。
（2）药品监管科学是推进“健康中国2030”的必然选择，是调整我国药品监管思路和策略的基础研究，对于确保安全性和有效性评价，运用新方法、新技术、新工具建立规范的监管科学技术的重要支持体系。
（3）建议加强监管科学、人才、监管体系建设，有条件的大学和研究院所设立硕士和博士学位培养自己的高端管理专家，才能有效发挥我国体制优势。
（4）建议已经建立的“监管科学研究院”或“监管科学研究中心”，应重视新方法、新技术、新工具的发展研究。
（5）建议建立以循证医学为基础的疗效和风险评价。
（6）建议建设以“中药质量标志物”为抓手的中药全产业链的质量体系。
（7）3年的质量一致性评价工作对提高我国药品质量产生了积极作用，但需要利用监管科学形成一种“长治久安”的有效管理制度、价格制度和合理的产品结构格局，鼓励机制、科学创新、技术创新、方法创新和工具创新，发挥监管科学在创新驱动下的药品研发、生产、供给整个产业链健康发展的作用。
（8）强化企业创新的主体责任，发扬监管部门沟通作用、协助企业创新和改革。借鉴国外成功经验，提高创新药物和仿制药物审评审批效率。
（9）建设符合国际标准的第三方服务机构，健全监管科学技术人才培养教育体制，有利于形成立法、执法和检测体系健全的质量监管体系。
（10）坚持以临床需求为导向的新药（包括中药新药）发展和新药引进方向。对防治艾滋病、恶性肿瘤、重大传染病和罕见病等疾病的创新药、儿童用药、老年人用药等加快审评审批。坚持临床疗效金标准原则把控进口关。
参考文献（略）
来 源：刘昌孝. 药品监管科学发展十年(2010—2020)回顾 [J]. 药物评价研究, 2020, 43(7):1197-1206.