药品监管科学发展十年(2010—2020)回顾

2020-07-06 13:44:36 浏览：39458 来源：

摘要：自2010年国际上倡导发展监管科学以来的10年间，对监管科学这一新学科的发展及其研究开发新的工具、标准和方法来评估受监管产品的安全性、有效性、质量和性能，为指导药物创新、评估、质量、安全性和有效性产生了积极作用。从6方面回顾和论述：（1）世界药品监管科学10年发展概况；(2)国际政府-产业-科学研究3方面的积极合作，特别是非政府机构推进国家管理部门重视监管科学的发展；（3）结合国情重视中药研发的监管科学建设；（4）推进生物技术药物监管科学的最新发展动向；（5）中国药品监管科学行动计划对提高监管水平的新引擎作用；（6）在疫情特殊时期监管科学为防控新冠肺炎（COVID-19）所获得的成绩和存在的问题。最后，为推进监管科学在我国的发展提出10条建议。

世界药物研发模式是一条相互制约的转化研究模式，具有周期长、费用高、成功率低等特点。研发能否成功，不仅与医学和药学科技问题有关，还与监管科学向科学监管的转换有关。从新药研发三大因素角度思考，上述转化研究与从实验研究过渡到临床研究过程所用模型和方法、新药产业化研发和产业应用的可持续性、医药新产品研发及审批过程的科学性和公正性、药品流通和临床应用的科学性有关。为应对新药研发成功率较低的挑战，美国食品和药品监督管理局（FDA）自2004年以来发布了多个白皮书[1-5],系统地回顾、分析并改进已实行近半个世纪的药品监管策略。

监管科学(Regulatory Science)是近10年发展形成的前沿学科，受到了美国FDA为首的各国药品监管部门的高度关注。为引起科学界和管理界的重视，美国FDA原任局长Hamburg MA博士于2011年为《Science》杂志撰写社论，系统阐述了推进监管科学的重要性[6]。

1　世界药品监管科学10年发展回顾

监管科学研究旨在开发新的工具、标准和方法来评估受监管产品的安全性、有效性、质量和性能。该学科是监管决策的基础，是用于人用药和兽药整个生命周期中评估其质量、安全性和有效性的科学。在医药产品开发和评价中，所用的科学技术必须进行改进，在毒理学的现代化、推动临床评价和个体化医疗的创新、创造新的方法以改进产品的生产工艺并提高产品质量、确保食品药品监管机构已经为创新技术的评估做好充分准备、借助信息科学利用好各种数据、推行以预防为主的食品安全体系、加快制定医疗对策以抵御各种威胁和进一步发展社会和行为科学以帮助消费者在选择产品时做出知情决策等8方面有重要作用。笔者作为国内早期研究监管科学的药学工作者，先后以4篇论述系统介绍该新生学科发展的历史，分析药品监管和监管科学的进展[7-10]，认为近10年来的主要发展集中在以下5个方面：

（1）通过促进前沿创新医药科学发展，推进生物医药创新，为保障全球食品和医药产品供应链安全等方面取得了巨大的成就。努力改善民众用药安全和质量的核心科学是药品监管决策的基石。

（2）在推进医药产品安全性和有效性方面，推出了人用药配药新监管措施和保障药品供应链的规定，为继续加速药品审评的速度和效率，也推出了功能强大的新工具以加速“突破性治疗药物”的研发和审评，加快药品或生物制品的研发，必须有突破性认证、优先审评和/或快速通道状态结合的加速审评系统的支持。

（3）在医疗器械方面，基于风险的机制，为确保患者安全，建立唯一器械识别码用以提高医疗器械的可追踪性和安全性，必须保证供应商能够用安全、准确、可靠的测试结果，继续推动诊断测试、指导治疗决策服务。

（4）在医药产品中心的个性化医疗时代，许多癌症药物被越来越多地伴随着诊断测试，可以根据患者的肿瘤遗传特征选择药物，为患者提供了更有效的响应曲线和/或降低可能的副作用。

（5）重视监管科学发展，利用新科技、新方法、新工具为安全有效的新药及新疗法之间的纽带，为保障公众健康和促进产业发展的平衡方面积累了丰富的经验与成就。

监管科学的真正发展可以认为是始于2010年。美国FDA为推进监管科学研究的世界发展，特别希望使其推进创新研究发展，于2011年组织召开了第一届全球药品监管科学峰会（GSRS），此后每年一届，每届峰会均有来自各国药监部门、制药行业和学术机构的官员及专家参加。强调监管不应该是产业发展的障碍，而是实现有意义和持久创新的切实路径。

GSRS峰会试图为全球医药创新产品的监管政策制定者、前沿科学家、转化医学以及生物尖端科技创业者提供一个协同创新平台。每届GSRS会议都邀请多位来自世界主要国家的监管科学家和行政管理部门的专家担任全球监管科学委员会(Global Regulatory Science Board,GRSB)委员。通过GSRS对生物医药界新兴的研究热点问题是如何促进医药创新成果的转化和临床应用进行讨论，监管科学是推动医药产品创新的重要学科和前瞻科技领域[11-12]。

世界监管科学促进创新药发展举措收到实效:（1）通过新药评审沟通活动，促进药物开发；（2）促进在药物开发过程中与临床试验发起人交流；（3）促进生物标志物与药物基因组学应用，促进以患者报告和其他重点评价工具开发；（4）促进罕见病药物开发；（5）在新药审评中使用风险效益评价工具；（6）以患者为中心的药物开发项目，召开相关会议公布总结报告；（7）药品安全体系现代化，评价风险评估与减低策略(REMS)的实施效果，促进REMS标准化以进一步融入医疗保健体系；（8）通过主动监测体系开展药品安全性评价，促进药物警戒现代化；（9）提交eCTD文件提高效率，提高药品审评效率；（10）加速新药审评，促进新药和原创性生物大分子药审评透明度与沟通交流项目，以促进创新药审评审批。

世界许多国家为了推进监管科学的发展，其研究方向和思路也要创新，才能适应创新发展[13-26]。在过去的10年里，当相关的立法在欧洲开始生效时，很少有新的授权的细胞产品，这意味着产品开发是困难的。近些年欧盟很关注基于细胞的药物临床前开发过程中面临的科学问题[13]，并解释了从欧洲监管机构获得产品开发支持的一些现有机制。细胞疗法这一术语所包含的产品类型范围很广，如果将适用于一种产品的特定评论应用于另一种产品，则可能不适用。因为，从根本上不同的产品可能需要不同的开发方法。在大多数情况下，临床前开发并不是产品未获许可的原因，关键是要证明病人受益于产品，这里描述的临床前问题需要得到解决，以达到开发的目的。

推进监管科学需要与推进监管实践相结合[22]。监管科学项目的目标应该是对监管实践、药物开发或公共卫生产生影响，但这些结果可能是不可见的或无法直接测量的。所有项目的规划都应包括对目标实现情况的评估，项目的多中心数据库研究方法中应考虑检测性能的影响，其研究利益、风险、综合评价和表示方法的评估和测试方法的发展有贡献。

2　推进国家管理部门重视监管科学的发展

中国药品监管科学研究是从非政府机构（NGO）开始的。2008年笔者组织药品评价专家访问美国FDA的研究机构，并建立了专门人才培养通道。2012年，以“药物评价和监管领域新兴技术”为主题的监管科学第二届全球峰会在中国杭州举行，会后特意要求本届峰会主席访问了天津，为医药企业和监管人员做专场学术报告。2018年第八届全球峰会在中国北京举行，这是历届峰会参加人数最多的大会，在开幕式上，笔者作了题为《监管科学在中国的发展》的主题特约报告。我国专家还参加了2015年的峰会。2013年，国内第一个食品药品监管科学机构——天津滨海食品药品监管科学研究中心在天津药物研究院成立，同年中国药品监督管理研究会成立，对促进我国药品监管科学发展起到积极推动作用。2015年，北京大学亚太经合组织监管科学卓越中心在京成立。

2017年在北京举行了一次中美药品监管的圆桌会议，中国工程院桑国卫院士、刘昌孝院士和张伯礼院士以及原国家食药监管总局药审中心专家参加，重点研讨中药和植物药的科学监管问题，笔者作了题为《中药质量标志物与中药质量控制》报告。2017年中国工程院启动了“监管科学战略发展咨询项目"，2018年，宁光院士和刘昌孝院士等专家完成该咨询报告；同年清华大学成立了国内第三个监管科学研究机构。

3　结合国情重视中药研发的监管科学建设

2008年新药创制重大专项启动以来，紧密围绕构建国家药物创新技术体系目标，在我国新药研发和公众用药安全等方面获得重大进展。药品监管科学是近十几年发展形成的前沿学科，受到世界科学界和管理界的重视[9,27]。中药监管科学发展与现实存在问题，需要理论创新、药物创新、技术创新、方法创新和应用创新。启动以中药临床为导向的中药安全性评价研究，构建中药安全性和质量控制体系。笔者认为通过监管科学研究，制定科学规范的中药质量标准和评价指导原则和技术指南，推进中药材、中药饮片和中成药，特别是经典名方制剂品种示范研究，有利于中药产业健康科学发展。结合当前的中药监管科学问题，加强药材和饮片的基础研究、中药注射剂质量疗效的再评价研究、经典名方的开发和简化申请的监管科学研究，提出监管科学研究顶层设计，制定技术原则与技术指南，有利于药典品种和市场产品的质量和临床有效性及质量可追溯性。

食品药品监管科学研究制定了医药创新产品的监管政策、监管法规构建方法、产品创新技术策略以及各类创新产品的标准等，用于评估医药创新产品，但对中药的“药材-饮片-成药”全过程监管的“复杂性”和“变异性”等的科学监管均有难度。监管科学研究的顶层总体设计中，必须考虑两个研究原则，在中药发展的历史根据上，其研发属于从“临床-试验-临床”的“逆向转化”研发，要区别药典收载品种处方与历代传承的方药组成和制备方法的差异；还要按照循证医学原则开展疗效再评价的研究设计原则，发挥国家药品审评中心、国家药典委员会、国家药品监督管理局、国家中医药管理局监管科学研究院和监管科学研究中心的协调作用，为基于循证医学的临床有效性评价奠定基础。

循证医学是中药临床研究作为验证中药临床疗效和安全性的重要方法,促进了中医药的发展和推广。随着临床研究方法发展和完善，基于古代经典的临床认识，中药临床研究的方法学是保证研究质量重要问题。运用循证医学知识服务中药临床研究，完善中药研究理论和临床实践方法，建立中药临床评价体系，促进中药学的发展，成为基于证据的研究新思路和新方法。但是，从已经发表的中药临床研究的情况来看，在试验设计，如随机对照试验设计、诊断标准、规范化和量化的疗效评价、中医治疗“治本”与“治标”关系、方剂组成与增效-降毒标准、中药注射剂临床实践、上市后安全性研究进行科学的前瞻性探索研究十分必要。

4　推进生物技术药物监管科学的最新发展

2019年6月11日，美国多部门联合签发主题为“实现生物技术产品监管体系现代化”的备忘录，要求对生物技术产品具有管辖权的美国FDA、美国环境保护署（EPA）、美国农业部（USDA）3家政府机构更新《生物技术产品监管协调框架》[28]，并制定长期战略，确保监管系统对新兴生物技术产品发展作好应对。

该举措核心目标有三：一是在推动科技发展的同时，继续保护健康和环境；二是确保公众对监管体系的信心；三是通过提高生物技术产品监管的透明度、协调性、可预测性和效率，防止对未来创新和竞争力带来不必要的障碍，推动生物经济的发展。新发布的备忘录标志着美国正式启动生物技术产品监督管理体系的全面改革，将加速美国对生物技术产品的监管体系现代化。该举措对于我国优化完善科技创新体系、发展生物科技产业也具有重要启示。

美国生物技术产品监督管理体系随着政府监管机构职权的扩张，也面临着管理系统复杂和可能抑制创新的挑战。在建立生物技术产品监督管理体系过程中，对生物技术产品具有管辖权的政府监管机构也都改进了监管条例和指导文件，使得用于评估和管理生物技术产品健康与环境风险的系统变得复杂。

美国现有的生物技术产品监管体系能够有效保护健康和环境，在某些情况下，机构管辖范围的不确定性会带来不必要的成本和负担，如审查缺乏时间可预测性等情况。这些成本和负担限制了中小型企业应对监管程序的能力，使公众很难理解如何确保这些产品的安全性，进而有可能延缓经济增长，阻碍创新和竞争力。美国政府认为，需要进一步更新协调框架，促进政府通过监管体系进行合理监管，并提高透明度，同时继续为推动创新提供科学的监管框架。

美国FDA谨慎地关注自己的研究和利益相关者的拓展，以便支持应对这些挑战的努力。设立生物制品评审与研究中心（CBER）负责生物制品与相关产品的评审监管。为了突出今年利益相关者拓展的一个方面，启动了互动计划。CBER初始目标是为CBER产品提供监管建议，使发起人能够在新药临床申请会议之前同当局取得初步非正式协商。为达到或超过处方药申请者付费法案VI和医疗器械使用者收费修正案的预期，CBER还代表《21世纪治疗法案》发起或完成了相关工作，以及提供患者在监管决策方面的经验、向研究机构提供资助、起草再生医学指南等。与国外监管机构签订了互认协议（MRA），CBER评估了14个国家的监管机构，确保他们对该中心监管的医疗产品的检验能够按照MRA的要求得到FDA的认可。CBER继续评估了剩余欧盟成员国能否履行2018年12月和2019年7月的承诺，军事人员使用冻干血浆产品的紧急使用授权（EUA）。在此背景下，美国三方肩负生物技术产品管理职责的机构推进监督管理职能现代化，对我国发展生物技术和产业，推进生物技术产品监督管理具有重要的参考价值和启示意义。

2018年8月，美国FDA颁布了“生物类似药行动计划”（Biosimilar Action Plan Introducedto Kick-Start the Biosimilar Market, BAP）[29]，以加速其研发和市场化。为此行动计划成立了专门的机构（Office of Therapeutic Biologics and Biosimilars），提供专门的审评模板以及为生物类似药开发机构提供详细的指导，例如如何判断相似性的统计学工具等。

BAP侧重于4个方面：研发和审批高效；科学和监管明确；沟通有效；减少钻FDA要求的空子或者在竞争方面的其他延迟策略。作为BAP的一部分，FDA致力于鼓励创新和竞争，通过以下方式采取行动：（1）开发和实施新的FDA审评工具，例如生物类似药和可互换产品的标准化审评模板；（2）为生物类似药申办人提供信息资源和研发工具；（3）强化紫皮书使其更有用；（4）探索与国外监管机构签订数据共享协议的可能性，以促进对非美国许可的参照产品的使用。

FDA成立治疗用生物药和生物类似药办公室：（1）继续向医疗保健专业人员提供有关生物类似药和可互换产品的教育；（2）发布关于生物类似药标签的指南；(3)提供关于证明可互换性的更多澄清；(4)提供关于分析方法的更多澄清和灵活性，以支持生物相似性的证明；（5）向产品研发人员提供关于产品质量和生产工艺的更多支持；（6）参与有关生物类似药计划的公开对话。为此行动开发增强版的紫皮书。其内容包含有关已获批生物制品的更多信息，并提供现代化、互动式的用户体验。目前的紫皮书仅包括产品名、生物制品上市申请（BLA）号、许可日期等。该行动计划提出的背景是美国政府的医疗控费，其目的是加速生物类似药/可替换产品的开发以及限制原研厂商对生物类似药的阻碍。

大分子药物(macromolecules)也被称为生物制品，是指应用普通的或以基因工程、细胞工程、蛋白质工程、发酵工程等生物技术获得的微生物、细胞及各种动物和人源组织和液体等生物材料制备的用于人类疾病预防、治疗和诊断的药品。因此，它涵盖了蛋白、抗体、疫苗、细胞治疗、核酸药物、基因治疗等等。由于单抗热和CAR-T热，业界往往会误解生物药物就这么两类。从监管科学角度，认为大分子创新药可以从5方面考虑：（1）交叉学科的新技术开发，比如人工智能和材料科学；（2）扩大大分子药物的应用空间，比如打破血-脑脊液屏障；（3）蛋白质深度工程化，增加成药性；（4）蛋白质和基因治疗、基因编辑的结合；（5）新组合和多功能大分子药物。

近年来，我国生物技术产品研发发展很快，各监管机构在履行职责权限、优化运行机制方面取得重大进步。我国政府高度重视生物医药产业发展，在《十三五国家战略性新兴产业发展规划》中，将生物医药列为国家八大战略性新兴产业予以重点建设和扶持。国家药监局在生物制品方面，先后出台了《细胞治疗产品研究与评价技术指导原则（试行）》《生物制品批签发管理办法》等重要规章制度，对产业健康规范发展起到了积极推动作用。根据2018年7月19日，国家药品监督管理局组织召开生物技术药物研发和产业发展状况报告的信息，疫苗、程序性死亡受体1（PD-1）抗体药物等生物制品在我国陆续上市，获得社会好评。构建生物医药新体系，推动生物医药行业跨越升级，创新生物医药监管方式，鼓励和加快新药研发，提升药品质量，更好满足公众临床用药需求，是药品监管部门的一项重要任务和面临的新挑战。国家药监局将密切关注国际医药产业发展和监管新动态、新趋势、新变革，积极学习新知识、新技术、新工具，不断增强监管能力和水平，更好地保障公众用药安全。但作为全球第二大经济体，与生物技术发展趋势相比，市场产品主要依靠进口。从监管科学角度来看，监督管理协调框架和管理机制在具体生物科技产品监督评审等方面暴露出难点，如生物相似药物临床前和临床评价等严重制约了科技和产业和发展，反映了管理监督机制的局限性。