刘昌孝院士:创新和改革驱动下中国生物医药走向世界
2020-01-02 14:09:09 浏览：12710 来源：
■中国工程院院士 刘昌孝
改革发展改变医药供给格局
现阶段，中国药物创新技术与发达国家相比差距较大，但近两年国内的药物研发环境已大有好转，国家陆续出台多项政策推动科研转化，并鼓励创新药物发展及制药企业转型发展。
2019年，在一系列创新政策的驱动下，我国医药格局发生了重大变化，逐步出现第三个新型板块，即国产创新药，由此打破了近几十年来国产仿制和进口创新长期主导的两大板块的格局，组成三大板块：国产仿制药、进口创新药和国产创新药。
“国家科技重大专项”实施十余年来，在10类重大疾病领域立项1000余项，经费支持达200亿元，产出了一批重大标志性成果，实现了重点领域的跨越式发展。当前，我国药物创新技术体系初步建成，我国创新能力从第三梯队上升至第二梯队，并出现六大显著变化。
第一，新药临床前研究和评价国际化水平提升，为开展新型药物安全性评价提供了重要技术保障。第二，初步建成国家药物创新技术体系，为我国具有自主知识产权的创新药物的研发提供了重要保障，监管水平显著提高。第三，人才队伍与管理水平不断提升，为保障用药安全及我国创新药物进入国际第一梯队作出贡献。第四，重大品种创新研发现代化、国际化成果显著，并加快了医药国际化步伐。第五，全国中药资源普查为我国资源发展和利用提供了科学依据，为中药可持续发展和合理利用奠定了基础。第六，新药创制专项促进医药产业稳步发展及供给侧改革，京津冀、环渤海、长三角、珠三角等地区逐步形成相对集中、各具特色的生物医药产业集群，加快了区域经济发展和产业转型升级。
2019年新药获批品种最多的领域依然是抗肿瘤药为主。非小细胞肺癌、乳腺癌、前列腺癌、白血病等疾病都是国内外企业积极布局的适应证。2019年已有8个肿瘤新药上市——卡瑞利珠单抗、贝利尤单抗、聚乙二醇洛赛那肽、达克替尼和巴瑞克替尼相继获得批准。预计下半年还有对甲苯磺酸瑞马唑仑、泽布替尼胶囊（美国已经优先批准上市）面市。此外，治疗轻度、中度老年阿尔茨海默氏症药物GV-971获得有条件批准上市。马来酸艾维替尼胶囊、甲磺酸氟马替尼片、司妥昔单抗、达雷木单抗、布罗舒单抗、培塞利珠单抗和地舒单抗等7个国产和进口的新药还在上市审批中。
早些年成都地奥制药集团的“地奥心血康胶囊”以治疗性药品身份通过荷兰药品评价委员会的注册，获得在该国上市的许可，成功实现了我国具有自主知识产权治疗性药品进入发达国家主流市场零的突破，同时也成为欧盟成员国以外市场准入的第一个植物药。2019年11月，美国食品药品监督管理局（FDA）加速批准了百济神州研发的 BTK 抑制剂 Brukinsa（泽布替尼）上市，用于治疗既往接受过至少一项疗法治疗的成年套细胞淋巴瘤患者。该药是获得美国上市批准的中国本土原研抗癌药，也是首款获得 FDA“突破性疗法”身份认定、“优先审评”资格的中国本土原研新药，实现了中国抗癌新药“零的突破”。
对于临床急需品种加快进口引进，也使我国药品结构和供给格局发生重大变化。由于前几年创新品种研究开发的积累，上百个化学药、生物技术药的新药处于不同阶段的临床试验之中，加之对外开放和临床新药需求及审评改革加快，也吸引了外企到中国申请新药，预计将会连续提升我国新药上市的数量和质量。
政策导向促新药审评审批改革
经过“十一五”“十二五”和“十三五”的政策引导，我国生物医药产业创新发展初见成效。除部分医药产能被限制和淘汰外，《结构调整指导目录（2019年） 》也发布了一批鼓励类医药产能。
一是拥有自主知识产权的新药开发和生产；天然药物的开发和生产；满足我国重大、多发性疾病防治需求的通用名药物首次开发和生产；药物新剂型、新辅料、儿童药、短缺药的开发和生产；鼓励系统控制等技术、基本药物质量和生产技术提升及降低成本、节能降耗减排技术及新型药物制剂技术。
二是重大疾病防治疫苗、抗体药物、基因治疗药物、细胞治疗药物、重组蛋白质药物、核酸药物，细胞产品、大规模药用多肽和核酸合成、抗体偶联、诊断用酶等酶制剂，采用现代生物技术改造传统生产工艺。鼓励新型药用包装材料与技术的开发和生产应用。
三是新型医用诊断设备和试剂、数字化医学影像、人工智能、高端放射治疗设备、手术机器人等开发应用。加速高端制药设备开发与生产，以及透皮吸收和粉雾剂等新型制剂生产设备、中药高效提取和连续化生产技术及装备的发展。
近几年，国家出台了很多政策深化药品审评、审批制度改革，国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）也对药品审评进行了一系列改革。药审改革是一项系统工程，需要国家发展改革委、工信部、财政部、卫健委、人社部等部门协同行动，共同推动新药及时进入临床用药目录、招标采购环节、医保报销范畴等，真正让百姓享受到改革的红利。
一是提出了解决药品注册申请积压、仿制药质量和疗效一致性评价、立卷审查制度、开展临床试验核查、审评信息公开等要求；同时以促进产业转型升级和创新发展为目的，以鼓励创新为核心，提出了优先审评、药品上市许可持有人、适应征团队、项目管理、沟通交流及专家咨询委员会等改革举措。在保证药品安全的前提下，药审流程继续优化、简化。2019 年1~9 月，CDE 共承办药品审评任务6018 件，完成审评、审批任务5831 件，平均按时限完成率为92.41%。CDE 首次实现连续9个月按时限完成率超过90%。
二是实行优先审评制度，积极鼓励创新药发展。对境外已上市临床急需进口新药开展优先审评，制定工作程序，完善内部优先审评、审批系统建设，从定期每月优先审核审转变为随到随审，大大提高了审核效率，切实保障了具有临床价值的品种可以尽早纳入优先审评。
三是把防治艾滋病、恶性肿瘤、重大传染病和罕见病等疾病的创新药，及儿童用药、老年人特有和多发疾病用药等17种药品都列入优先审评、审批范围。药企提出申请后，只要专家评估认为符合这17种情形，经过社会公示且没有反对意见，就会被列入加快审评、审批药品目录，专人负责跟踪，帮助推动尽快上市。进口化学药品上市前注册检验改为上市后监督抽样，不作为进口验放条件。
四是开展一致性评价工作，提高仿制药质量。首先建立一致性评价工作程序，明确了一致性评价受理审评、检查检验的基本流程，确定了一致性评价的正式受理时间。其次制定上市药品目录集，通过仿制药质量和疗效一致性评价的药品均纳入《中国上市药品目录集》。再次推进参比制剂的遴选和采购。国家药监局自开展一致性评价工作以来，已正式发布了22批参比制剂目录，共1899个品规。最后分类梳理289个基药品种情况，明确评价方法。CDE对289个基药品种逐一进行深入调研，分类处理，分别施策，研究汇总了289 个基药目录品种中建议可调出基药目录以及建议鼓励仿制的品种清单。
中国医药出海走向世界
回顾近十年中国医药出海发展的势头，已经初步形成仿制药、改良新药、创新药三个前进方阵。
21世纪初还有几家将制剂出口做得风生水起的企业，比如华海药业、恒瑞医药、海正药业，纷纷通过简化新药申请（ANDA）实现了仿制药在美国上市，按照欧美GMP标准设计的厂房为大规模外销做足了准备。近10年，我国企业在美国注册小分子化学仿制药总数已超过400个。浙江的华海（美国）国际有限公司下属销售公司Solco Healthcare 2018年实现全美仿制药处方量增速第一，同时进入美国仿制药销售额增幅前十强，成为制剂出口“大丰收”的有力证明之一，华海药业也成为至今在美国注册产品最多的企业。
2018年进入美国市场的仿制药高达100个，其走向世界的步伐年年加快。
2019年3月，石药集团公告马来酸左旋氨氯地平片向FDA提交新药申请（NDA），这是中国药企向FDA提交的第一个NDA。20多天后，绿叶制药宣布向FDA提交利培酮微球注射剂Rykindo的NDA。
中国制药出海，无论是中药、仿制药，还是创新药，企业在摸索和熟悉海外市场的法规和标准中均获得成功。随着中国和全球的融合度不断增强，出海的模式也变得越来越多元，比如将项目的海外开发权益许可授予海外公司与其联合开拓国际市场、对国外创新药企业进行股权投资等，也为中国企业走向世界的战略策略积累了丰富的经验。2019年，百济神州生物药在美国获得批准进入临床试验，还有几十个细胞治疗产品在美国申请进入临床研究。
新药研发具有高投入、高风险、低成功率的特点，是一个循序渐进、日积月累的高技术行业，只有“水到渠成”，而非一朝一夕之功。只有在投资拓展、立项策略、申报策略以及基础研究等方面，形成合力和持续增强原创能力，尽早上市更多国际市场认同的首创药物，中国医药产业才能真正地走向世界。
《中国科学报》 (2019-12-30 第5版 医药健康)