《中药新药治疗流行性感冒临床研究技术指导原则》解读
2019-05-29 16:40:30 浏览：16760 来源：
周贝,吕佳康
(国家食品药品监督管理总局药品审评中心,北京 100038)
流行性感冒(流感)指导原则是指导中药新药临床研究的技术指导性文件,是管理者､申请人､研究者共同遵循的技术标准｡笔者作为本指导原则起草工作的参与者,尝试对其起草背景､修订要点进行说明和解读,将本次编写工作中一些新的变化和思考与业界分享,便于大家更好地理解,达到可以对流感中药新药研发起到良好的指导作用的目的｡
1起草背景
流感属于中医“时行感冒”范畴,传统中医药在此病种上积累了丰富的临床经验,有一定的临床治疗优势与特色｡于1985-07-01实施《药品管理法》后,为配合中药新药的科学研究,制定了相应的技术要求,时行感冒(流感)指导原则由原卫生部药政局组织专家编写,并于1995年发布｡此后,该指导原则转由国家药品监督管理局对其内容进行了审核,主要是增加了症状分级量表,基本维持了原来的技术要求,并于2002年重新颁布｡既往的两版指导原则在新药研发中起到积极的推动作用,但随着流感特点的持续演变,对流感诊断治疗方法的进展不断更新以及对中药新药研究认识的不断深入,为了符合当下药品监管新形势新要求,流感指导原则的修订是十分必要的｡
2修订要点
疾病名称的变化 既往指导原则以“时行感冒”冠名在前,流感名称为从属地位｡近年来中西医对流感的防治已经达成了共识,也为了凸显中药新药在流感领域的治疗特色,故名称采用“流行性感冒”,也符合国际惯例｡
明确了研究模式和研究范围 本次修订的指导原则主要探讨病证结合的研究模式;所指流感仅包括自然情况下发生的,病因未明确者不在本文范围内;不包括重症流感和出现流感并发症者;主要针对季节性(北方地区一般冬春季,南方地区以冬春季和夏季为主)甲型流感､乙型流感为主的药物研发和试验设计,对丙型流感也可参照实施;研究人群为流感确诊病例,不包括流感样病例｡
强调流感流行属地的证明性文件 本次修订提出研究者需提供在受试者的研究属地有发生流感的证明依据,以辖区地(市)级以上疾病预防控制中心(CDC)提供的证明材料为准,材料应载明研究期间属地流感流行的强度与流感毒株类型构成等要素｡
明确了临床定位 开展临床研究的首要问题即为试验目的､临床定位的确定,这样才能围绕定位这个核心来进行相关的临床试验设计｡本次修订指导原则根据中药在临床上的实际治疗特色完善了临床定位,包括退热､改善临床症状和抑制流感病毒3个方面,既是为临床研究服务,也可体现出中药治疗的特点｡此临床定位并非硬性规定,研究者可根据药物自身的临床应用实际特点和优势来进行临床定位和设计｡本次修订指导原则还强调如果药物针对流感病毒的定位,则要求对病因学的观察,评估试验药物对流感病毒的干预程度｡
诊断标准的考虑 对于流感西医诊断标准的依据,经讨论,最终采用了国标标准,但今后会关注流感最新进展而做出相应调整｡对于中医证候诊断标准,首先考虑到了证候的地域特点差异,如岭南地区多以挟湿常见,同时调研了近年来流感中医证型的分布情况,也结合相关指南等参考资料,最终选择了具有代表性的4个常见中医证候:风热犯卫证､风寒束表证､表寒里热证､湿热壅滞证｡本次修订指导原则强调流感因时因地因人而异的特点,研究者可根据药物自身特点､临床应用实际和试验目的来合理确定中医证候,但也要注意所选证型的流调数据和公认性,或以卫生管理部门发布的临床指南或行业专家共识等证候标准为参考｡
受试者选择 本次修订指导原则,强调了目标人群为流感确诊病例,即除外流行病学史和临床表现外,还需要有确切的病原学检查阳性结果的支持｡目前,流感病原学检测的主要方法包括病毒分离､病毒核酸､抗原和抗体检测,其中病毒分离为检测的“金标准”,病毒抗原与核酸检测可用于早期诊断,抗体检测为回顾性辅助诊断｡作为药物研发,临床试验应使用确切病毒学证据的检测方法,目前采用流感病毒分离或病毒核酸检测｡因病毒核酸检测需4~6h才能出结果,受试者入组时可采用快速病毒抗原检测方法进行筛查,结果阳性者再集中进行核酸检测或病毒分离确认方可入组｡流感为自限性疾病,应根据不同试验目的对入组病例的病程和病情做出相应要求,如观察退热作用,受试者入组病程可考虑≤24h,体温应在39℃以上;如观察改善症状,入组病程可考虑≤48h等｡以上原则是基于疾病自身特点和试验目的来综合考虑,也更利于观察药物疗效和上市价值的体现｡
疗程和观测时点设计 本次修订指导原则,就观测时点设计进行探讨｡以退热作用为例,一般需观察服药后的即刻退热疗效(包括退热速度和程度)和体温复常所需时间等｡对于体温的变化情况观察一般以患者日记卡的形式进行记录,既要能观察到退热特点和疗效也要具有可操作性,因此对于观测时点的设计就显得尤为重要｡对于即刻退热疗效的观察需要在服药后设计较为密集的观测时点,才能抓住体温的变化情况;流感高热多有反复,体温复常所需时间的观察首先要作好定义,其次要注意观测时点,不宜间隔过长,否则难以抓住药物退热特点,同时也考虑如夜间体温测量的科学性和可操作性等问题｡
有效性评价 对于以主观症状观察为主的临床试验设计,建议用症状消失率和/或症状消失､或缓解时间作为主要的疗效评价指标;对于病原学观察的试验,应该以核酸检测指标的阴转率作为主要疗效评价指标｡对于其他临床定位,应结合试验目的来预先确定主要疗效评价指标｡
合并用药 应预先进行规定,并制定合理､详细的给药方案,包括用药种类与用法用量等,便于统计分析｡
临床试验质量控制 要注意患者日记卡的应用与科学设计等;应注意对流感病毒标本的采集､保存､运送､检测时机和方法等标准化操作;对研究人员应相对固定,并进行培训｡同时本次修订指导原则也明确指出,原则上流感病毒需要在中心实验室进行检测,异地检测应有指定的实验室复核,实验室须具有业内认可的资质｡
3讨论
本次指导原则的修订既要与国际公认的科学标准接轨,又要突出中药在流感中的不同临床价值和治疗特点｡本次修订的指导原则强调药物研发需要发挥申请人的主观能动性,避免按图索骥､照搬照抄,需要根据药物实际临床特点和优势来进行具体的研发设计,以便更好地体现出药物临床治疗特色｡同时,本次修订的指导原则旨在提供中药新药用于流感的临床试验设计､实施和总结中的一般性方法学指导,在实际的药物研发过程中不排斥其他科学方法的合理应用,如有充分证据说明新方法的科学性､合理性也可以被接受｡本次修订的指导原则不能代替研究者的临床实践,需尊重流感自身的疾病特点,相关设计应有不同考虑｡本次修订的指导原则具有科学性､权威性､可行性,为中药新药的研发起到了切实的指导作用｡