中药安全与风险管理：从被动应对到主动防控
2019-05-16 18:17:29 浏览：11594 来源：大品种联盟
全军中医药研究所所长肖小河教授
中国医药科学讯（苏暄）在人类历史进程中，传统药物为人类防病治病和繁衍生息做出了不可磨灭的贡献，其安全性和有效性均得到了历史的检验。但是，随着传统药物在全球范围内应用日益广泛，传统药物的安全用药问题也出现了新情况、新问题和新挑战。为此，2018年9月，国际知名的药物性肝损伤与安全用药专家齐聚北京，参加第二届临床中药学大会暨CHINA-CIOMS药物性肝损伤评价与风险防控圆桌会议，就传统药物肝损伤与安全用药问题进行了深入研讨并形成广泛共识。与会专家一致认为，务必与时俱进地看待中药安全性形势和问题，与时俱进地加强中药安全性建设。同时在本次会议上，中国药学会临床中药学专业委员会、国际医学科学组织理事会（CIOMS）等国内外18个学术机构联合发布了《传统药物安全用药北京宣言》，发起成立了传统药物安全用药研究国际合作联盟，联盟主席由解放军总医院第五医学中心（原302医院）全军中医药研究所所长肖小河研究员和美国肝病研究学会（AASLD）药物肝毒性研究组主席Victor Navarro教授共同担任，联盟秘书处设在全军中医药研究所。
CHINA-CIOMS药物性肝损伤评价与风险防控圆桌会议
近年来，解放军总医院第五医学中心/全军中医药研究所在中草药肝损伤科学评价与风险防控研究方面取得了令人瞩目的成就，领衔制定了中华中医药学会《中草药相关肝损伤临床诊疗指南》和国家药品监督管理局《中药药源性肝损伤临床评价技术指导原则》，颁布后在全国及国际广泛推广，成功用于近百种中草药及相关制剂的安全性评价，为解决国际传统药物安全用药难题提供了“中国方案”。
日前，肖小河研究员接受《中国医药科学》专访，就如何看待我国中药安全性的形势、如何加强中药安全性建设等系列问题，给出了科学权威的答案。
一、客观认识我国中药安全性形势和问题：四个“与时俱进”
《中国医药科学》：近几年，随着中药在全世界得到广泛应用，也出现了一些有关中药不良反应的报道，引起了人们对中药的合理应用和安全性问题的普遍关注。您是如何看待当今中药安全性形势和问题的？
肖小河：虽然中药在安全性方面存在不少问题，但总体来说，当今中药安全性形势是稳定的、可控的和向好的。进入新时代，中医药发展迎来“天时地利人和”的大好局面，在这样的发展态势下，我们认为应该与时俱进地审视中药安全性的形势和问题，科学构建新时代的中药安全观，寻求有针对性的安全风险防控对策，促进中药产业及中医药事业的科学发展【肖小河.与时俱进,加强中药安全性建设.中国中医药报,2018-07-16】。
◎中医药科技发展和药品监管体系日趋完善，助力中药安全性问题的发现和解决
随着人们对药品安全性问题认识的不断深化、医药卫生科学技术的迅猛发展，我国已建立了覆盖全国的药品安全性与质量监管体系，加之社会舆论和媒体的传播与监督，使包括中药在内的药品安全性问题，比以往任何时期更容易发现问题、披露问题、处置问题，也说明我国社会治理水平在大步前进。拿中药质量来说，历史上由于分类鉴定水平的限制，来源于不同科、不同属、不同种的中药常混淆使用，同名异物、异物同名现象严重，加大了临床用药安全风险。如惹出肾衰竭不良反应事件的龙胆泻肝丸，就是因为错用关木通代替木通使用而造成的。另外值得特别指出的是，随着三七产品的热销，近年来由三七的伪品——“土三七”即菊三七引起的肝损伤病例剧增，甚至跃居单味中草药引起肝损伤之首，且不良结局率高，广大群众和有关机构应予以高度关注。而现在形势完全不一样了，不仅科、属、种乃至亚种、变种都能够实现准确鉴定，且个别指标的细微差异均能精准地检测辨识。药品安全性监测更是如此，中药有无毒副反应，有怎样的毒副反应，如何发现、如何上报、如何处置、如何防范，在20世纪90年代以前，相关的监测体系和上报渠道是欠缺的、低效的，现在则大为改善了。
基于我国日趋完善的药品不良反应监测网络体系，近年来包括中药在内的药品不良反应上报频数在增加，但这并不代表中药安全性形势越来越严重。早前有文章和媒体称，中药是中国大陆药源性肝损伤的首要原因，但是近年来研究证实，中药引起的肝损伤仅占全部药物性肝损伤20%左右，否定了一度广为流传的误导性结论。中药安全性问题既不要小视，但也不要夸大，实事求是是关键。为进一步明确我国药物安全形势，特别是中药安全性问题，有必要开展全国性的药源性损害摸底调查，建立全国性专业化的临床-科研-监管协作网络，实时监测药源性损害的形势及动态变化，必要时进行预警。
及时有效地发现和上报药品不良反应，对中药产业并不是一件坏事，而是有助于全面、客观、准确了解中药安全性风险“家底”，科学制定中药安全性风险防控对策，最大限度地保证临床医师和患者安全用药最大限度地规避中药安全性风险，从而使企业在应对中药不良事件/反应时处于更加积极主动的地位。
但令人遗憾的是，目前临床使用的中成药不少已经生产了十几年、几十年乃至上千年，但其不良反应至今仍为“尚不明确”，导致临床医师和患者在安全风险防控方面无从下手，出现不良反应时也不容易将其与用药关联确证。相比之下，化学药和生物药甫一上市，其不良反应及注意事项等安全用药警戒信息就十分详尽，有助于临床医师和患者预测或规避药品的不良反应，即使出现严重的毒副反应，也不会引起轩然大波，这种做法值得中药企业好好学习和借鉴。
◎新时代人们健康安全意识更高了，呼唤更安全高效的优质中药产品
改革开放以来，我国医药卫生事业取得了巨大发展和进步，当今我国不再是缺医少药的时代，药品食品安全监管已进入“四个最严”（最严谨的标准、最严格的监管、最严厉的处罚、最严肃的问责）时代，中药产品的安全性和有效性应该有更高的标准和要求，否则会有被市场淘汰的风险。
正因为如此，一些质量安全性难以保证或获益风险平衡欠佳的中药相继被限制使用，甚至被淘汰出市场。如诞生在抗日战争时期的我国“功勋”注射剂——柴胡注射液，因不良反应报道较多，相对于现有的可替代药品来说，对儿童的获益风险不够好，最近被国家药品监督管理局发文通报，4岁以下儿童禁用。在历史上曾被认为补益药中的上品紫河车，因为存在病原微生物污染等安全性风险，现在也被“请出”了国家药典。
优质中药是临床用药安全的重要保证，但缺少关联临床安全性和有效性的中药质量评控方法和标准一直是中药标准化的最大痛点。可喜的是，中华中医药学会组织全国相关领域知名专家和企业代表，以优质性为导向以生物评价与整合控制为核心手段，于2017年制定并颁布了《中药品质评价方法指南》，从安全性、优效性和一致性角度为中药优质性评价提供了方法学指引，亦将为促进中药安全合理用药与优质优价提供技术上的支持。
◎疾病谱和体质谱以及用药行为悄然改变，中药用药安全性风险增加
改革开放40年来，人们生活条件大大改善，生活方式发生显著变化，人类疾病谱和体质谱已悄然改变，应与时俱进地调整中医药治疗保健策略，否则中药安全性风险亦将增加。特别是当今我国百姓已从食不果腹的物质匮乏时代迈入到丰衣足食的“富营养”时代，人群中痰湿、热性体质及病证增多，如果仍以温热大热之品盲目进补，不仅难觅预期的治疗保健效果，还可能出现安全性风险。如何首乌本身无明显毒性，在正常情况下使用是安全的，但用于免疫异常活化或自身免疫性疾病属中医阴虚火旺人群时，有可能诱发免疫特异质肝损伤。在规范化炮制基础上合理用药可以有效规避何首乌肝损伤风险。
当今人们使用中药的行为和目的已开始从“中病即止”的治疗性用药向“慢病调治”的保健性用药转变，防病保健意识普遍增强，越来越多的人不仅是在生病时借助中医药进行治疗，在平时的养生防病中也非常青睐中医药。在这个过程中，很多人往往没有通过专业的中医医师对自己的身体体质状况进行准确辨识，盲目地将中医养生防病药物用于自身保健，造成药不对证、超剂量、超疗程等不合理用药机会增多，中药安全性风险亦将增加。建议遵从专业医师建议，不要盲目保健用药，更不要过度治疗。
此外，提取工艺和给药途径改变也可能会增加中药安全性风险。传统中药多是采用水煎煮，现在多数采用有机溶媒提取，有机溶剂提取会增加化学成分溶出，可能增加疗效，也可能增加毒副作用。传统中药以口服剂型为主，改成注射剂后，其安全性风险大增，这已是不争的事实。我们欣慰地看到，即将开展的中药注射剂再评价工作，有望为提高中药注射剂安全性与有效性提供有力的依据和手段。
还值得注意的是，近年来海内外流行“中医热”，代茶饮、酒类、保健品甚至火锅中常常会用到中药，一方面增加了中医药应用的覆盖面和普及性，另一方面也增加了中药安全性风险，带来更多的不可控因素。在海外绝大多数国家和地区，中草药缺少安全合理用药理论和经验指导，且中草药等传统药物未被纳入药品监管范围，其安全性和质量监管远远低于国内水平，一旦出现安全性问题，中医药将首当其冲地背负起这个“黑锅”。
◎科学严谨的中药安全性与风险评价方法和标准亟待建立，避免误诊和误导
长期以来，由于缺少特异性诊断指标，再加上我国中西药联合用药普遍且复杂，中药临床安全性评价包括药源性肝损害主要采取“排除法”诊断，评价方法和标准往往缺少现代循证医学、循证药学的科学理念，也没有很好地体现中医药特点，存在较普遍的“非西药，即中药”片面思维，误诊率和误判率可高达50%，致使中药肝损害等毒副反应“冤假错案”时有发生，这不仅抹杀了中医药对人们健康所做的贡献，也制约着中医药的发展壮大及国际化发展步伐。因此，亟需建立一套科学合理的中药临床用药安全性评价方法和标准。
总之，随着《中医药法》的出台和实施，中医药发展政策环境的进一步宽松，中医药的可及性将得到更加充分的保证，中药安全与风险管理无疑将需要进一步加强。面对中药的安全性形势及问题，无论政府主管部门还是社会媒体，无论是专业人士还是普通消费者，都应有科学和清醒的认识，既不要夸大，也不能轻视。
二、创新和发展中药安全性评控策略：实现五个“重要转变”
《中国医药科学》：您曾提出“中药安全性问题犹如一柄‘达摩克利斯剑’，一直高悬在中医药领域，危及中药乃至整个中医药事业的健康持续发展”。如何尽快破解当今我国中药安全问题困局，让老祖宗留下来的中医药宝库为人类健康做出更加伟大的贡献？
肖小河：我认为，破解当今我国中药安全性问题面临的困局，关键是要创新中药安全性评价策略与风险防控机制，建立符合中国国情和中药特点的药物安全性风险评控体系，以期系统性地解决当今行业领域所面临的中药安全性问题与挑战。概括起来就是尽快实现“五大”转变【肖小河.“健康中国”战略下的中药安全性研究与思考.中国中药杂志，2018】。
一是对中药毒性的认识从“主观偏见”向“证据说话”的方向转变。亟需加强中药安全用药宣传和教育，科学理性地认识中药的“效”与“毒”。针对某一种或某一类中药，无论是否定其“有毒”还是肯定其“有毒”，均应有客观科学的证据作为支撑；同时不断提高临床医师和广大消费者的安全用药自觉性和自我保护意识，有效防止中药的滥用和误用。
二是研究对象的重点从传统“有毒”中药向传统“无毒”中药转变。传统“有毒”中药，如古代文献记载的“大毒”中药，其毒性往往为具有明显的量-时-毒关系，我们称之为固有型毒性，临床上一般可预测、可防控，如附子、雷公藤；而传统“无毒”中药，如何首乌及其相关制剂，其肝毒性与服用剂量、时间等无较明显的关联关系，具有隐匿性、偶发性，往往难预测、难防控，这类毒性往往与机体状态有关，可称之为特异质型毒性。目前传统“无毒”中药安全性缺乏研究，一旦出现问题往往难以有效应对，容易引起患者及公众误解甚至恐慌，还有可能被某些媒体肆意炒作。因此，对于传统“无毒”中药在临床上或实验室出现安全性风险信号，应该予以足够的重视并加以研究。
三是研究模式和方法将从常规毒理学向“病证毒理学”转变。不同体质和病证（或病理）状态下机体对药物毒性的敏感性与耐受性及其差异规律，科学地认知和精准评价中药毒性的相对性、易感性及可控性。“病证毒理学”对中药特异质毒性评价与防控具有重要的现实意义。
四是中药质量安全性保证将从化学评控为主向化学和生物评控相结合的方向转变。针对高风险的中药，如临床有肝毒性、肾毒性、心脏毒性等中药，以及中药注射剂，应加快探索建立以生物毒价、生物标志物和生物效应表达谱等为基础的中药质量生物评价与整合控制方法和标准，以保障中药临床使用的安全性。同时，对外源性有害物质如重金属、农药残留和微生物及其毒素污染制定严格的控制标准，亦是不可或缺的。
五是中药安全性风险防控将从“碎片化”研究向“临床监测-科学评价-风险防控”一体化管理转变。针对当前中药安全性评控领域存在的研究片段式、碎片化、难转化等现象，以及中药安全风险信号难关联、难共享、难整合等问题，亟需建立“临床监测-科学评价-风险防控”一体化系统响应机制和措施，构建中药肝毒性、肾毒性等专业化的全国性药源性损害研究协作网络，尽快摸清我国中药严重不良反应“家底”及动态变化，加紧制定符合中国国情和中药特点的药源性损害评价标准和方法，系统地评价重点中药品种的风险获益比，实时发布权威的中药安全性数据和风险处置对策，助力政府主管部门更加科学、积极、主动地应对中药安全性突发事件，避免社会各界对中药不良反应/事件的误导和误判，从而避免对中医药事业造成不必要的伤害和打击。
三、推动中药安全与风险管理：从被动应对到主动防控
《中国医药科学》：中华民族的伟大复兴，离不开传统文化中自我革新的基因。中医药的革新从专业内部开始更为高效，您曾谈到中医药人应该充当舵手，有决心、勇气和策略去推进中医药的自我革新，对中药安全和风险进行有效管理，使中医药惠及全球。请问您团队近年来在这方面做了什么工作？
肖小河：综观当前中药不良反应/事件，从品种看，涉及中药注射剂是最多的；从靶器官损伤来看，涉及肝损伤是最多的之一。为此，我们团队以药源性肝损伤为代表，开创性、建设性地开展了中药临床安全性系统研究“四部曲”，已经取得了阶段性成果：
第一，创建药源性肝损伤精准诊断方法和标准有效地避免误诊和漏诊。为科学防控中药用药安全风险，促进中药产业健康发展，我们在有关方面支持下，组织全国相关领域知名专家，主持制定了中华中医药学会《中草药相关肝损伤临床诊疗指南》并在国内外推广应用，赢得国际标准制定话语权，领衔制定了国家药品监督管理局《中药药源性肝损伤临床评价指导原则》，实现中药药源性肝损伤风险全生命周期监测与控制。目前，受国际医学科学组织理事会（CIOMS）邀请，我们团队正在领衔《国际药物性肝损伤防控指南》传统药物部分的起草与制定工作。业内外专家认为，我们团队首创药源性肝损伤诊断“整合证据链法”，开创性制定中草药肝损伤评价指导原则，建立中药产品全生命周期安全性监测与风险控制技术体系，是以科学精神去发展中药，对于规范和加强中药的安全性监管具有里程碑意义，同时也为中药安全性“正名”提供了上佳策略和手段。不放过一次风险，也不冤枉一个中药，相信中草药肝损伤的“冤假错案”从此可休矣。
第二，基本摸清了我国药物性肝损伤的“家底”有效避免夸大或轻视中草药相关肝损伤。调查发现中草药肝损伤约占我国全部药物性肝损伤的20%30%。虽然中草药不是我国严重药物性肝损伤的首要原因，但中草药肝损伤涉及的中成药品种多且十分零散，绝大多数未有药物性肝损伤风险警示，个别品种的风险获益比仍不够明确，中药药物性肝损伤风险防控难度大。
第三，创建病证毒理学评价模式和方法，有效解决传统“无毒”安全性评控难题。我们以临床真实世界为基础，病证结合模型为评价载体，建立了中草药病证毒理学的两种模式：第一种模式是针对固有型毒性，建立基于证（病）-量-时-毒/效关系的治疗窗筛查与安全性评价模式。第二种模式是针对特异质毒性，建立基于代谢/免疫介导的易感人群筛查与安全性评价模式。固有型毒性在临床前安全性评价阶段通过常规毒理学实验大多可以被发现，而特异质型毒性具有隐匿性、偶发性和难以预测的特点，往往到临床评价阶段才被发现，是当前药物上市后出现严重不良反应以及导致药物退市的主要原因，评价和预测药物特异质毒性是极具挑战的国际性难题。常规毒理学评价模式对传统“有毒”中药的安全性评价是有效的，但是对于近年来频发的传统“无毒”中药安全性问题往往束手无策。传统“无毒”中药所致的肝损伤大多数与机体状态密切相关，亟需建立基于真实世界、关联临床病证的中药安全性评价体系。以临床真实世界和病证（理）模型为基础的“病证毒理学”评价模式和方法，能够对比刻画不同体质和病证（或病理）状态下机体对药物毒性的敏感性与耐受性及其差异规律，科学地认知和精准评价中药毒性的相对性、易感性及可控性。“病证毒理学”对中药特异质毒性评价与防控具有重要的现实意义。
第四，创建中药安全性风险综合防控方案，“易感人群，易感物质，合理用药”三管齐下。以何首乌为例，我们建立了病-证-生物标志物筛查策略和方法，用以筛查中药（何首乌）特异质肝损伤易感人群，现已从分子和基因水平找到了何首乌免疫特异质肝损伤的易感人群；精准用药，包括有效降低中药（何首乌）肝损伤临床风险；精准评控，建立化学特征谱+风险物质+生物毒价评控模式和方法，提升何首乌、补骨脂等中药及制剂的质量安全性水平；主持制定中华中医药学会《何首乌及其制剂安全用药指南》（草案）。
概括起来，我们近几年工作的主要成效如下：促进了业内外人士以开放自信的心态和科学的精神去认识中药安全性问题，创建了中草药肝损伤科学评价与风险防控技术体系，科学揭示了一些热点中药肝损伤的客观性及成因机制，推动了我国中药安全与风险管理从被动应对走向主动防控。
四、补好中药安全性这一课，迎接更加光明的中医药发展前景
《中国医药科学》：诺贝尔生理学/医学奖得主屠呦呦研究员说，“青蒿素是人类征服疟疾进程中的一小步，也是中国传统医药献给人类的一份礼物。”世人不怀疑中药的疗效，但怀疑中药的安全性，这似乎是当今业内外人士的共识。您认为该如何看待目前中医药在国内外的前景和挑战？
肖小河：中医药是我国医学科学的特色，也是中华民族优秀文化的重要组成部分，几千年来为中华民族的繁衍昌盛作出了不可磨灭的贡献。改革开放以来，我国医药卫生事业取得了巨大的发展和进步，特别是1985年实施《新药审批办法》以来，一大批新药相继上市，其中中药批准文号6万余个，在有效满足了人民群众医疗保健需求的同时壮大了我国民族医药产业；从医药产值来看，目前已形成中药、化药、生物药三足鼎立的态势。
进入21世纪，人类“回归自然”热潮持续升温，人类疾病谱悄然改变，以中医药为代表的传统医药在国际上受到越来越广泛的重视和青睐，以抗疟药物——青蒿素、白血病治疗药物——亚砷酸注射液等为代表的源自中医药的研究成果也获得世界广泛认可。屠呦呦教授发现抗疟药物——青蒿素（artemisinin）获得2011年美国生物医学奖项拉斯克奖和2015年诺贝尔奖生理学/医学奖以来，中医药在全球引起了广泛的关注。特别是近年来，党中央和国务院重视中医药的继承、发展和利用，举世瞩目的《中华人民共和国中医药法》于2017年正式颁布实施，标志着我国中医药事业步入了新时代。“健康中国”国家发展战略的实施为中医药事业发展带来前所未有的大好机遇。
我们呼吁加强中药安全性评价研究，健全中药安全性风险管控，出发点和目的就是要最大限度地保护患者的生命健康及利益，促进中医药事业发展，科学维护中医药国际声誉，而不是要抹黑、伤害中药，更不要“因噎废食”、规避使用中药。所以我相信，只要补好中药安全性这一课，科学理性地看待中药安全性形势和问题，与时俱进地加强中药安全性建设，认真贯彻落实习近平主席对食品药品安全提出的“四个最严”要求，老祖宗留下来的中医药宝库必将为人类健康事业做出更加伟大的贡献。