对我国医疗机构制剂注册法规的思考
2019-05-13 13:31:28 浏览：11660 来源：《广东药学院学报》
沈小莉1,陈家润2
(1.广东食品药品职业学院科研处,广东 广州510520; 2.广东省食品药品监督管理局审评认证中心,广东 广州510080)
医疗机构制剂(以下简称医院制剂)是指医疗机构根据本单位临床需要经批准而配制､自用的固定处方制剂｡医院制剂作为药品的一种特殊补充形式,成为临床用药的有益补充,长期以来,因其便捷､有效等特点在临床诊疗服务中发挥着重要作用｡医院制剂在生产力落后､制药工业不发达时期对人民群众的健康事业做出过积极贡献｡但是,随着社会的进步,科技的发展,人民群众获取药品相关知识的途径越来越丰富,对药品质量､疗效要求越来越高,对安全性的关注度也越来越高｡医院制剂也属药品的范畴,部分医院制剂仍存在质量标准水平较低(如检测指标过低､检测方法专属性较差等)和临床运用再评价工作不足等问题,这就制约着医院制剂的健康快速发展｡本文旨在对我国医院制剂注册法规现状､存在的不足进行分析,为促使医院制剂发展进入快速轨道提供决策建议,从而促进医院制剂的规范化发展,为公众提供更加安全､有效的医院制剂产品｡
1 我国医院制剂注册法规现状
我国的医院制剂注册法规体系,主要是《药品管理法》及药品监督管理部门颁布的有关医院制剂规章和指导性文件｡具体为《药品管理法》第二十五条规定“医疗机构配制的制剂,应当是本单位临床需要而市场上没有供应的品种,并须经所在地省､自治区､直辖市人民政府药品监督管理部门批准后方可配制”,《药品管理法实施条例》第二十三条规定“医疗机构配制制剂,必须按照国务院药品监督管理部门的规定报送有关资料和样品,经所在地省､自治区､直辖市人民政府药品监督管理部门批准,并发给制剂批准文号后,方可配制”,上述规定构建我国医疗机构配制的制剂实行注册审批制度;另外,原国家食品药品监督管理局颁发的《医疗机构制剂注册管理办法》(试行)及相关的各省级药品监督管理部门发布的《医疗机构制剂注册管理办法实施细则》,是建国以来国家及省第一次针对医院制剂注册管理的部门规章,使医院制剂的注册､再注册､补充申请､调剂事项的申报､审批实现了规范化和科学化管理,同时也为医院制剂的发展奠定了良好的法律依据及支持;此外,2010年8月,卫生部发布的《关于印发加强医疗机构中药制剂管理意见的通知》(以下简称通知)中对“传统工艺配制”和“5年使用历史”做出的进一步解释,是对《医疗机构制剂注册管理办法》(试行)的补充｡而对于医院制剂产品的质量标准主要包括法定质量标准和自拟注册质量标准,其中法定标准主要为《中国医院制剂规范》和地方医院制剂规范(如《广东省医院制剂规范》等)｡
2 我国医疗机构制剂注册法规存在的不足
《医疗机构制剂注册管理办法》(试行)(以下简称《办法》)和《中国医院制剂规范》､《广东省医院制剂规范》等法规在医院制剂注册申报､委托配制､法定质量标准等方面存在以下问题｡
2.1医院制剂注册申报存在问题
2.1.1医疗用毒性药品不得使用的规定不尽合理 按照《办法》规定,医疗用毒性药品不得作为医院制剂申报｡医疗用毒性药品,系指毒性剧烈､治疗剂量与中毒剂量相近,使用不当会致人中毒或死亡的药品,其中中药毒性药品包括生天南星､生川乌等28种毒性药材｡《方法》从安全性角度限制毒性药品申报新医院制剂的初衷甚好,但是查询药智网,发现目前较大部分的外用制剂(特别是骨伤科外用制剂)都必须使用到毒性药品,如祛风骨痛巴布膏处方中含川乌､草乌､半夏和天南星,镇痛活络酊处方中含川乌､草乌､天南星和半夏,蟾酥镇痛巴布膏处方中含蟾酥､马钱子､天南星､川乌和雄黄等;另外,经查询广东省医院制剂注册品种数据库,发现广东省的部分外用类医院制剂中也含有天南星､藤黄､洋金花､半夏､斑蝥等毒性药品的一种或几种,如续骨油､跌打膏等｡上述药品和医院制剂在临床上的疗效与广泛使用说明毒性药品在外用方面(特别是骨伤科)应用的必要性,如果对毒性药品管理实行片面的一刀切,将可能造成安全无效或者安全减效医院制剂的出现｡
2.1.2证明样品批量配制工艺可行性的配制现场检查环节缺失 《办法》规定:申请配制医院制剂,在受理后､省局进行技术审评前,由省局或市局组织现场考察并抽取连续3批样品送药检所检验与质量标准复核｡《办法》中的现场考察是一个静态环节,主要是对所受理医院制剂注册申请的药学研究､样品试制等研制情况进行实地确证,是对原始记录进行审查,确认申报资料真实性､准确性和完整性的过程｡但是在技术审评环节医院制剂的配制工艺有可能发生调整,或者即使是配制工艺没有发生调整,在生产线上按照申报工艺是否能批量配制出符合质量标准的样品也有待进行动态核实,故非常有必要在所受理医院制剂配制注册申请获得批准前,按照技术审评核定的配制工艺,组织对样品批量生产过程等进行配制现场检查,且配制现场检查必须为动态生产检查｡
2.2已有批准文号医院化药制剂委托配制受限的问题 《方法》规定:未取得《医疗机构制剂许可证》或者《医疗机构制剂许可证》无相应制剂剂型的“医院”类别的医疗机构可以委托药品生产企业或取得《医疗机构制剂许可证》的医疗机构配制医疗机构中药制剂,即医院中药制剂允许委托配制,而医院化药制剂不得委托配制｡为了限制医院化药制剂同品种的重复申报,笔者也认同现行法规不允许化药制剂委托配制,但是对于已取得文号的化药制剂品种,目前法规对生产环境要求趋严,为达到要求而进行车间､设备改造投资甚大,而医院制剂的特性决定产量少､价格低,在投入与收益严重失衡的情况下,部分独家品种可能会选择放弃批文,将会造成临床上供应不足｡较为明显的例子就是眼用制剂,2010年版《中国药典》就将眼用制剂纳入无菌制剂范畴,眼用制剂大多不能耐受终端灭菌工艺,一般只能采用除菌过滤工艺配制,而除菌过滤要求的生产环境为B级背景下A级,要达到上述的生产环境要求需要进行车间､设施设备改造与环境日常维护､监控成本都不是一个普通制剂室所能负担得起的,导致的结果将是临床上无此类眼用医院制剂使用｡
2.3法定质量标准陈旧落后
现行版《中国医院制剂规范》于1995年编制,地方医院制剂规范如《广东省医院制剂规范》于1985年编制,不可否认的是,上述医院制剂规范在特定时期为解决临床用药困难发挥出巨大的作用｡但是上述医院制剂规范少则21年,多则31年,期间生产技术日新月异､检测手段进步,医院制剂规范中收载品种或多或少存在着质量标准已经远远落后于现行版《中国药典》,且存在命名不规范､处方不合理､制法简单､工艺参数不明､贮藏条件与有效期制定不规范等问题,上述医院制剂规范已经很难为公众使用安全､有效､质量可控的医院制剂提供保障｡
3 对策与建议
3.1修订《医疗机构制剂注册管理办法》
3.1.1医疗用毒性药品可用于外用类医院制剂注册申报 建议将《办法》修订为:医疗用毒性药品不得作为医院制剂申报(外用类医院制剂除外)｡对于医疗用毒性药品用于外用类医院制剂注册申报的,在安全性方面要加强:必须提供急性毒性､长期毒性和医疗用毒性药品与炮制品药效学对比研究资料,必要时还必须提供刺激性､过敏性和溶血性试验资料,并且在用药禁忌上要严格执行现行版《中国药典》对用量禁忌､用药时间禁忌､用药特殊人群禁忌的限定｡如马钱子粉用量禁忌为有毒成分能经皮肤吸收,外用不宜大面积涂敷;红粉用药时间禁忌为外用不宜久用;闹阳花等孕妇禁用等等｡
3.1.2增加配制现场检查环节 建议参考《药品注册现场核查管理规定》,除继续执行现场考察并抽取3批样品送省级药检所质量标准复核和检验之外,在基本结束技术审评､待批准临床应用前增加对1批样品商业批量配制过程动态检查环节,并现场抽选上述批号样品送药检所检验,待现场核实申请人按照技术审评核定处方工艺组织对样品批量生产,生产过程符合GPP或GMP要求,且药检所检验结果符合复核质量标准后,方可批准其获得医院制剂批准文号｡
3.1.3已有批准文号医疗机构化药制剂允许委托配制 医院制剂自身特点决定其无法形成规模效益,在监管趋严形势下,制剂室作为临床辅助科室,其人员､设备､设施､车间､资金等方面的投入也比较有限,很难满足目前法规在这方面的要求｡为保障已有批文医院化药制剂的临床使用需求,建议在《方法》中对该类型化药制剂放开委托配制,允许其委托药品生产企业或区域制剂中心配制｡
3.1.4鼓励建立区域(系统)制剂配制中心 建议在《方法》中鼓励对现有医院制剂配制资源进行整合,以软､硬件条件优质的医疗机构制剂室为基础,按管理系统､行政区域建立区域(系统)制剂配制中心,接受区域(系统)内医院中药制剂和已有批文医院化药制剂委托配制｡这样既解决目前部分制剂室人员､设备､设施､车间､资金等一系列问题,还能够避免医疗机构制剂室重复建设,提高制剂室的整体利用率,降低制剂配制总的运营成本,提高医院制剂效益,促进医院制剂的良性发展,同时也利于监督管理部门对制剂的监管｡
3.2修订完善法定医院制剂质量标准
目前部分省份已认识到地方医院制剂规范的陈旧落后｡据笔者了解,福建､天津､北京､广东､江苏等省已经启动或完成本省医院制剂规范的修订工作,解决地方医院制剂规范存在的不足｡但是作为国家层面､对全国医院制剂发展具有指导性作用的《中国医院制剂规范》迟迟未见修订动作,建议尽快启动《中国医院制剂规范》修订工作,出台符合当前法规要求和检测技术水平的《中国医院制剂规范》｡
4 结语
我国现行的医院制剂注册管理法规基本适合我国的医院制剂现状,在过去较长一段时期,为医院制剂规范化和科学化管理提供了法律依据,对促进医院制剂发展,为公众提供有效期短､满足地方疾病需求､名老中医协定处方的制剂产品起到了积极作用｡但是注册法规和法定标准也颁布至少10年,有些规定已经不能适应新形势的发展,本文基于对我国医院制剂注册法规现状､存在的不足进行分析,从政策层面为促使医院制剂发展进入快速的轨道提供决策建议,从而促进医院制剂的规范化发展,为公众提供更加安全､有效的制剂产品｡