医疗机构中药制剂安全性研究
2019-05-10 13:54:13 浏览：14384 来源：世界科学技术-中医药现代化
袁彩1,单丽芳1,张林1,
赵卫权2通讯作者,高天3,何畏2
(1.成都中医药大学药学院成都 610041;2.四川省食品药品监督管理局成都 610017;3.成都中医药大学附属医院成都 610072)
四川省是中医中药大省,中药资源丰富,名老中医众多｡四川省拥有医疗机构制剂的机构约110家,中药制剂品种约1100个｡医疗机构中药制剂在继承民族医药传统､保持和发挥中医药特色与优势､弥补已上市中成药品种不足以及满足临床需求等方面发挥了重要作用｡医疗机构中药制剂源于临床､验证临床,是中药新药研发的一个重要来源｡因此,提高中药制剂研发与质量保障水平,是中医药事业产业化发展的基础｡
1 资料与方法
1.1资料来源
本文中的数据资料来源于四川省食品药品监督管理局｡另外,所列中药制剂中药材的毒性及用法用量信息来源于《中国药典》2010年版第一部､卫生部药品标准(试行)以及《四川省中药饮片炮制规范》(2002年版)｡
1.2方法
收集2012-2014年四川省食品药品监督管理局审批的医疗机构中药制剂资料,筛选出21个具有长期使用历史(5年以上)的临床经验方开发的中药制剂,对其药材､配制工艺､急性毒性等数据进行统计分析｡通过查阅《中国药典》2010年版第一部､卫生部药品标准(试行)以及《四川省中药饮片炮制规范》(2002年版)等资料,对21个制剂使用的中药材进行分析,重点分析有毒性(药典提示为小毒､有毒或大毒)的中药材,同时也分析药食两用､可用于保健品的药材及贵细药材的信息｡
2 结果
2.1制剂的处方原使用方式及配制工艺
对筛选出的21个中药制剂品种的原临床处方使用情况及配制工艺进行分析统计｡其中,16个品种在未开发成制剂前临床使用方式为煎汤服用;2个品种在未开发成制剂前临床使用方式为粉末冲服;3个品种在未开发成制剂前临床使用方式为部分药材煎汤,部分药材粉末冲服｡这3种方式分别占总品种数的76.2%､9.5%､14.3%｡开发成中药制剂后,包括合剂(口服液)8个品种､丸剂2个品种､颗粒剂8个品种､胶囊剂3个品种,分别占总品种数的38.1%､9.5%､38.1%､14.3%｡在配制工艺过程中,2个品种对药材仅采取了粉碎工艺,其余19个品种的药用物质提取涉及了水煎煮工艺｡其中,4个品种部分药材水煎煮,部分药材粉碎;3个品种药用物质提取除使用水煎煮工艺外还涉及醇提工艺;3个品种对提取出的药用物质使用了醇沉工艺｡这21个品种中,16个品种的配制工艺仅有水煎煮､粉碎等传统工艺,其余5个品种的配制工艺涉及了醇提或醇沉工艺｡具体情况详见表1｡
2.2中药制剂品种急性毒性实验
对21个中药制剂的急性毒性实验相关信息进行统计,实验数据均为采用小鼠进行实验所得｡其中,2个品种测定出半数致死量(Median Lethal Dose,LD50),18个品种测定出最大耐受量(Maximum Tolerated Dose,MTD),1个品种MTD(或LD50)超过最大给药量｡制剂的临床使用量均远远小于MTD或LD50,其中,最低比值92的品种为“芍黄通便合剂”,最高比值316的品种为“路赤通络胶囊”,未测定出MTD(或LD50)的品种为“蒲蛭通络丸”｡由此可见,这些临床经验方开发的中药制剂安全性极高｡具体情况详见表2｡
2.3中药制剂药材相关信息
上述21个中药制剂品种使用的中药材共计98味,其中96味药材为《中国药典》2010年版一部收载,2味药材为地方药材标准收载｡重点关注其中标示有毒性(小毒､有毒､大毒)的中药材,同时对药食两用药材､可用于保健食品的药材､贵细药材进行一定关注｡具体情况详见表3｡
3 讨论
3.1配制工艺分析
口服中药传统用法为煎煮服用､粉末冲服,上述21个制剂品种在未开发为医疗机构制剂前均为传统用法,涉及粉末冲服的中药材一般为贵细药材或药用成分含量较高的药材｡在药用物质提取工艺上,其中13个品种全部药材仅采用水煎煮工艺;3个品种药材采用了水煎煮和乙醇提取工艺;2个品种药材仅采用粉碎工艺;3个品种部分药材采用水煎煮工艺,部分药材采用粉碎工艺｡在涉及溶媒提取药用物质的19个品种中,3个品种涉及了醇提工艺,2个品种采用了醇沉工艺,1个品种采用了醇提和醇沉工艺｡因此,除了采用过醇提或醇沉工艺的6个品种外,其他15个品种均可以简单认定为利用传统工艺配制(即制剂配制过程没有使原组方中治疗疾病的物质基础发生变化的)的品种｡
使用醇提工艺一般情况下是不符合传统工艺的,但是应该结合现代药理研究结果和中药传统用法进行具体分析｡事实上,中药传统用法中有酒炙工艺,也有泡酒服用的方式｡泡酒服用的方式也提示在提取药用物质时应该考虑使用醇提工艺,此类情况下可以认定为符合传统工艺｡
例如:参芎通脉颗粒中的丹参采用了醇提方式｡丹参的有效组分有两类,脂溶性丹参酮类和水溶性丹参酚酸类｡现代医学认为,脂溶性丹参酮类有扩张血管､改善微循环､抑制血小板聚集和抗血栓形成等药理作用,所以丹参采用含水醇提方法降低提取溶媒的极性､增大脂溶性成分收率,目的是为了得到更多有效成分,从而保证制剂的疗效｡小儿南板蓝根感冒颗粒采用了含水醇提工艺,并在醇提后使用水煎煮的方法提取有效成分｡分析发现,其配方药材中含有较多酯溶性成分,为了保证有效成分的充分提取,故采用了先醇提后水提的工艺｡其他几个涉及到醇提工艺的品种,均有类似考虑｡对于采用醇提的品种也可进一步采用临床试验验证其有效性,如小儿南板蓝根感冒颗粒｡
双香草合剂等3个品种的配制工艺中采用了水提醇沉方法,目的是去除一些水溶性杂质,如蛋白质､鞣质､粘液质等,达到合剂(口服液)要求的澄清度｡因采用醇沉工艺可能造成有效药用成分也随着沉淀去除而减少,应注意醇的浓度和用量｡因此,开展相应的试验研究及文献调研工作非常必要,甚至应该进行必要的临床试验证明其安全性和有效性,如双香草合剂和丹鹤生血颗粒均进行了临床试验对其安全性和有效性进行验证,验证结果均肯定了其安全性和有效性｡
3.2急性毒性实验结果分析
常用的急性毒性实验方法有近似致死量法､最大给药量法､MTD法､固定剂量法､上下法(序贯法)､累积剂量法(金字塔法)､LD50法等｡本文收集的21个中药制剂品种中,3个品种选用的是LD50法,其余18个品种选用的是MTD法｡因21个品种均为口服制剂,故其实验方法均为生药材提取物或生药材对小鼠灌胃进行实验,具体方法在此不进行详述｡
由表2可以看出,所有制剂品种的临床使用量都远低于MTD或LD50｡各制剂品种的MTD或LD50值与其制剂在临床最大日用量的比值反映了制剂的安全范围,其中最大比值为“路赤通络胶囊”(316倍)与“蒲蛭通络丸”(>173倍),最小比值为“芍黄通便合剂”(92倍),药物的安全范围极高｡从MTD或LD50绝对值看,最小品种为“颈康舒胶囊”(10g·kg-1,以生药材计),10g生药材实际加工成医疗机构制剂为107粒胶囊(重23.5g)｡因此,参考各种化学物质毒性分类标准,均能归类为无毒或实际无毒物质(>5g·kg-1)｡
3.3特殊药材相关信息分析
以上21个中药制剂共涉及药材98种,其中药食两用的药材有35种,如山药､黄精等;可用于保健品的药材有31种,如天麻､黄芪等;其余是单纯药用的药材,如黄芩､虎杖等｡本文分析的21个品种中药制剂使用到的中药材均为传统中药材,但为了便于讨论,暂按如下情况进行分类:
①相关药材标准中提示可能有毒性的药材,含土鳖虫､水蛭2味药材｡
土鳖虫､水蛭在《中国药典》2010版一部中均提示有“小毒”｡在性味与归经项下,土鳖虫描述为“咸,寒;有小毒｡归肝经｡”水蛭描述为“咸,苦,平;有小毒｡归肝经｡”因此,上述2味药材是否带来安全性问题,是必须考虑的｡关于水蛭用量及不良反应相关研究文献报道较多,如邱宝玺等报道,生水蛭每天用量5-10g,分2次冲服,疗程3个月-1年｡300多例患者中有21例总量达1200-1500g/年;23例20g/日,分2次冲服,连服3个月;2例30g/日,分3次冲服,连服14天,均未见到肝肾血液系统损害｡其他关于水蛭的不良反应的报告主要有:正常用量6g下致血小板减少性紫癜;使用水蛭胶囊(0.25g/粒,1g.tid)致过敏性紫癜;调配水蛭时,吸入打碎的水蛭气味､粉末,自觉喉部发紧,呼吸费力,如有物阻感;桃红四物汤加减治疗经闭腹痛(使用水蛭6g),出现散在红色丘疹,灼热瘙痒,继而发展到腹部及面部;水蛭每日2g,研末分2次吞服,服后第2日,患者诉全身皮肤瘙痒异常,查体见大片风团样红色荨麻疹,停用水蛭,并口服扑尔敏和外用赛庚定霜,1日内荨麻疹很快消退;用滑石粉炒水蛭后粉碎,或水蛭不经滑石粉炒而先行干燥至酥脆再单独粉碎｡6人6次均于粉碎水蛭后4-6h出现眼睛发红､喉头干燥､呼吸加粗,继而寒战､高热､恶心,如此寒热往来､反复交替､彻夜不眠｡有的患者还有轻微鼻出血或咯血､倦怠无力､精神不振等症状｡在本文中涉及使用水蛭的“蒲蛭通络丸”,每日用量含水蛭原药材2.4g,未超过药典规定用量1-3g,结合其MTD值(>63.1g·kg-1)及MTD值与临床最大使用量比值(>173)可以得出,水蛭在本品种中的使用剂量十分安全,造成不良反应的可能性极小｡另外,在张微等对土鳖虫的提取物研究中认为,土鳖虫提取物乳剂具有一定的使用安全性｡在中药临床使用中,偶有过敏反应报道｡在本文中涉及使用土鳖虫的中药制剂品种为“路赤通络胶囊”,每日用量仅含土鳖虫原药材0.65g,远低于药典规定用量3-10g,结合其MTD值(63.1g·kg-1)及MTD值与临床最大使用量比值(316)可以得出,土鳖虫在本品种的使用剂量十分安全,造成不良反应的可能性极小｡
②药食两用药材,含山药､天麻､三七3味药材｡
关于山药的药理及安全性研究的报道称,山药具有益气养阴､补益肺脾､补肾固精的功效,可以调节身体免疫力､增强机体耐缺氧及应激能力｡对其不良反应的报道有鲜山药皮致瘙痒､致接触性皮炎､外敷致过敏以及大剂量服用山药致荨麻疹等｡文中涉及山药的中药制剂品种为“玉液合剂”,每日用量为24g,在药典规定用量15-30g范围之内,结合其MTD值(197)与临床最大使用量比值(167)可知,山药在上述品种中的使用剂量是较为安全的,造成不良反应的可能性非常低｡
③贵细药材,含三七､冬虫夏草､人工麝香3味药材｡
贵细药材三七､天麻､冬虫夏草都是可以用于保健品的药材,对其药理作用以及安全性研究的文献数不胜数,但总的结论都是对其安全性充分的肯定,而且涉及的制剂品种中用法用量均未超过药典相应规定,故不会带来安全性问题｡如关于天麻的不良反应报道大多是一些不按规定用法用量使用的患者,极端情况为自服天麻达到500-600g而致死｡不良反应包括眩晕伴恶心､呕吐等的过敏反应､口唇眼睑水肿导致出现药疹等反应｡结合文中提及的含有天麻的中药制剂品种“颈康舒胶囊”中天麻的用量为6g,在药典规定的用量3-10g范围之内,且由此中药制剂品种的MTD值(10)与临床最大使用量比值(227)可知,天麻在上述品种的使用剂量是较为安全的,发生安全性问题的可能性非常低｡此外,冬虫夏草含虫草酸､虫草素､氨基酸多糖及矿物质等,有调节免疫功能､调节心肺及肝肾功能､调节造血功能等作用｡因暂无对冬虫夏草的不良反应报道,此处也不再对其安全性问题多作阐述｡
④其他传统中药材,以虎杖､大黄为代表药材｡
虎杖､大黄作为传统中药材,临床使用非常广泛,口服入药的安全性较高,一般认为长期大剂量或超量服用时会引起胃肠道､肝脏和血液系统等毒性反应｡关于虎杖的安全性问题,有人认为虎杖中含有大黄素和白藜芦醇苷,可能带来肝毒性问题｡文献中相关成分毒性作用报道如下:白藜芦醇毒性较小,且在虎杖生药中含量小(虎杖中白藜芦醇含量<1%)｡一项健康受试者服用白藜芦醇的文献中,每日1g服用1个月,个别受试者出现腹泻､胃灼热､食欲增加等不良反应,更小剂量的白藜芦醇临床试验中未见药物相关不良反应报道｡但是,通过文献分析,结合本文中涉及的中药制剂品种的虎杖用量(均未超过药典用量)及虎杖中白藜芦醇苷含量(1%)可认为,虎杖不超过药典规定的用法用量下不会带来安全性问题｡关于大黄的安全性问题,相关毒性研究报道较多,如消化道刺激反应､脱水､肝毒性､肾毒性及致癌等｡但是通过分析不难发现,多种不良反应多是由于辨证､配伍不当､口服长时间或大剂量服用等人为的原因造成｡本文中涉及大黄的品种为“芍黄通便合剂”,该品种中各药材用量均未超过药典规定用量｡在“芍黄通便合剂”的临床试验中,仅出现1例轻微腹泻的不良反应,可认为是大黄泻下排毒的药效反应,故并无安全性问题｡
综上所述,构成以上中药制剂的这些药味,药典标有“小毒”的,其用量都很谨慎以保证制剂的安全性;用法用量稍微过大的,亦是卫生部相关文件中限定的药食两用或者是可用于保健品的药材,在正常的用法用量下使用,除个别过敏体质者会发生一些轻微的反应外,总的来说是具有相当高的安全性的｡
3.4数据来源分析
本文所收集到的21个中药制剂品种,均为口服制剂,涉及的中药材98味,数据量较少,但是具有典型代表意义｡人们普遍认为的观点“中药副作用小”,一般指的是传统中药,如中药饮片煎汤服用等｡本文数据分析结论与传统观点基本一致,即通过传统工艺或接近传统加工成的中药制剂,安全性较高｡本文同样可以为四川省乃至全国的医疗机构单位研制中药制剂提供参考,减少一些不必要的研究环节,从而为安全有效的制剂产品早日投放临床使用令患者受益作出贡献｡
4 小结
总结上述分析可见,由临床使用的经验方开发而成的中药制剂,使用时间大都超过5年,是临床医生精选组方药材,组方过程避免相关药品标准规定不得使用的毒性中药,尽量选用药食两用､可用于保健品的中药进行组方,旨在为患者提供安全有效的制剂产品｡这些制剂所选用的制剂工艺也尽量保证组方中治疗疾病的物质基础基本不发生改变｡因此,无论从药材的安全级别还是从制剂的急毒实验结果来看,由临床使用的经验方开发的中药制剂具有较高的安全性｡
鉴于医疗机构制剂源于临床､验证临床,是中药新药研发的一个重要来源,且在继承民族医药传统､保持和发挥中医药特色与优势､弥补已上市中成药品种不足及满足临床需求等方面发挥重要作用,因此,医疗机构中药制剂的研发应当结合中医特色专科的建设,应当继承名老中医临床经验｡医疗机构院内中药制剂在剂型选择和制剂工艺上应充分体现传统特色,注重发展丸､散､膏､丹等传统剂型,而不应过分追求现代剂型,应突出重点､体现特色,从而提高医疗机构中药制剂的质量水平｡