医院制剂二元化发展的探讨

康希 曹海晶

（华中科技大学法学院,武汉,430074）

医院制剂在我国有着悠久的历史,在配合临床服务过程中作为上市药品的补充发挥了极其重要的作用｡然而随着我国制药产业不断发展,以及全面进入WTO体系,大量稳定性高､疗效显著的药品涌入我国,市场供需关系发生了变化,医院内部制剂的需求开始减少｡国家食品药品监督管理局通过2000年､2005年､2010年和2015年4次大规模换发许可证的方式对医院制剂品种进行了清理｡更为严苛的管制标准提升了制剂品质,但也影响到一些医院的制剂生产,部分医院甚至停止了制剂生产,一些价格低廉､疗效显著的制剂品种消失了｡然而就我国医药发展的现状而言,无论从保证药品可及性还是发扬传统中医药产业文化的角度,医院制剂仍然不可替代｡另外,新医改背景下国家对于中医药的开发利用极为重视,传统的医院制剂存续模式已经无法满足当前要求｡所以,如何平衡用药安全与医院制剂发展之间的关系,在不违背国家宏观管制理念的情况下,预见性地调控医院制剂行业,确认以存续性发展与向新药转化相结合的二元化发展模式,并在此基础上提出完善建议成为现阶段亟待解决的问题｡

1医院制剂发展面临的困境

1.1政策､法规对医院制剂注册许可的限制与影响

自2000年以来,我国相继出台了《中华人民共和国药品管理法》､《中华人民共和国药品管理法实施条例》､《医疗机构制剂配制质量管理规范》(GPP)､《医疗机构制剂注册管理办法》(试行)以及《医疗机构制剂配制监督管理办法》(试行)等一系列与医院制剂有关的法律､法规｡规定了医院制剂应当是市场上没有供应的品种,且不得流通销售,市场上已有同类品种的不予再注册,并注销其批准文号｡除此之外,对于医疗机构制剂许可证的申请､变更､审批､换发以及制剂文号的报批､临床研究､申报制剂的范围､调剂使用的审批等事项也做出了具体要求｡总体来看,国家利用法律法规加强了医院制剂的监督管理,进一步提升了制剂的安全性｡然而,在高准入门槛下,部分中小型医院的制剂部门不得已停产甚至关停,众多疗效显著的特色制剂逐渐消失,很大程度上削弱了医院制剂的临床使用,限制了医院制剂的发展｡以笔者开展调研的十堰市某医院为例,该院原本拥有一批疗效显著､稳定性高的固定处方,其中部分已通过试验确认了疗效和安全性,如获得过湖北省科技进步二､三等奖的919糖浆､赤黄肝康合剂､前愈颗粒等｡然而在2006年制剂再注册过程中,该院只获得一个中药制剂品种的批准文号,这样的结果不禁让人们对医院制剂的注册规则产生质疑｡

1.2新质量管理标准对医院制剂的影响

国家食品药品监督管理局于2001年发布的《医疗机构制剂配制质量管理规范》(以下简称《规范》)对医院制剂生产的人员组成､房屋与设施､设备､质量与自检等事项作出规定,相较于之前的质量管理规范,其最显著的变化是大幅提高了制剂室的配置标准｡虽然新标准可以进一步优化医院制剂的产品质量,却也给部分医院的制剂生产设置了障碍｡当前我国除三甲医院以外的大部分医院都可能面临制剂室硬件设施无法达标的问题｡一些规模较大的综合型医院经过大量的资金投入改造､重建,制剂室达到了新版GMP的规定标准,但由于医院制剂以自配､自用､市场上没有供用为原则,又有品种多､批生产量小､使用周期短等特点,加之《规范》中对制剂室工作人员的素质提出了更高的要求,使得制剂成本大幅提升,成本收益不对等导致医院不愿为制剂室投入更多人力､财力,制剂室的地位每况愈下,处境艰难｡

2医院制剂二元化发展的新思路

2.1医院制剂二元化发展模式的划分

医院制剂以中药成分为主,是我国传统中医药文化的主要承载者,部分品种是历经百年甚至几千年医药历史积累而来的,其稳定性与功效是大部分西药无法相比的｡所以,无论是作为上市药品的补充还是中医药文化的传承,医院制剂都应当被保留｡医院制剂大多在临床使用多年,是承载着无数医务人员多年心血与智慧的结晶,没有任何一种西药上市前能够收集如此多的临床试验样本,因此,医院制剂完全具备成为新药研发源头的资质｡综上所述,笔者认为医院制剂未来发展的选择应该分为两种:医院制剂存续性发展模式及利用医院制剂研制新药的转化型发展模式｡前者侧重于对医院制剂本身的发展进行改进和优化,后者侧重于鼓励医院与制药企业的合作,把市场没有提供并且适用范围相对较广的医院制剂品种开发成新药｡一方面可以促进中药新药品种的研制,增加优质药品的受众群体,又能提高医院制剂的投资收益｡

2.2管制理念由“权利控制”向“公益效率”转型

医院制剂在临床用药中具有拾遗补缺的重要作用,同时它是中医药文化的传承,因此,在管制理念上应该与其他项目有所区别,不应以可替代的态度任由市场规律决定其存续与否,而是要以社会整体福利的提升为核心,注重行业的良性发展与整体效率｡传统行政管制分为控权论和管理论两种｡控权论从经典宪政主义分权与制衡的角度,通过立法和司法的方式对行政机关加以限制,以此实现公民个人的权利自由,突出行政程序与司法审查;管制论则以有效行政为中心,强调行政效率与公共利益｡以当前国内外行政管制的发展形式为参照,笔者认为管制论更符合现阶段社会发展的需求,所以从管制角度规划医院制剂未来发展时应该在不违反法律规定的前提下侧重于提高管制效率､维护公共利益,确立以多元价值平衡为核心的医院制剂管制理念｡相较于之前强调权力控制和行政程序,现阶段则更倾向于利益的平衡与社会整体福利的增长｡

3医院制剂二元化发展模式下的制度改革

3.1医院制剂存续性发展模式下的制度完善

3.1.1完善医院制剂注册管理法律规范｡ 《医疗机构制剂注册管理办法》(试行)中适当放宽具有多年临床使用经验且疗效显著被公众认可的制剂品种的再注册申请要求,或者可以采用更为灵活的材料采集方式减轻医院的负担,既降低医院制剂的申报与临床试验成本,同时也不会影响制剂的安全性,实为一种便捷高效的注册许可方式｡《医疗机构制剂注册管理办法》中专门为调剂使用单列了一个章节,规定医疗机构制剂一般不得调剂使用,并且设置了例外事项｡然而其在具体设计中并没有对《医疗机构制剂注册管理办法》中的“其他理由”进行明确界定｡笔者认为,从保障患者的生命健康安全角度出发,应设置如“市场上未供应同类型品种”､“没有更好或者同等疗效的替代药品”等具体条款作为符合调剂使用的合理事由,放宽调剂使用的要求｡

3.1.2提高医院制剂管制效率｡ 为了尽快确认医院制剂与上市药品的同质性情况,提高审批效率,可以效仿美国FDA在新药审批过程中的做法,组织配备专业的实验室､检验室,为制剂的研制以及申报资料的收集和认定提供帮助｡我国可以由省､直辖市一级的药品监督管理局设置专门机构,为医院制剂的研制与审核提供帮助｡在此基础上,还可以聘请专家或者委托药学会､药品研制实验室帮助制剂的审核与检测,利用他们的专业优势尽快确认和排除同质性制剂｡另外,可以建设开发医院制剂网络共享平台,增进医院与医院､医院与行政机关之间的沟通交流,进一步提升制剂质量,提高制剂信息的收集与辨识能力｡

3.1.3建立联合制剂室并提供规范性依据｡ 针对新版GMP标准制剂室成本与收益不平衡的问题,笔者认为可以根据地域,设立区域性联合制剂室,旨在为那些无法设置独立制剂室却拥有优质制剂品种的医院提供帮助,既可以降低制剂成本,又便于集中管理｡建议在《医疗机构制剂配制质量管理规范》第3章中增设“联合制剂室”条款｡其内容主要包括:①联合制剂室的设立,主要包括区域性划分､制剂室规格以及制剂室使用方资质要求三方面内容;②制剂室运转与管理,主要包括制剂室初始资金的来源､制剂室管理､制剂室收费标准三方面内容｡

3.2向新药转化模式下的管制建议

3.2.1新医改背景下的政策支持｡ 新医改背景下,国家大力扶植中医药的发展,以中药制剂为核心的医院制剂理应受到重视｡虽然我国已经有医院制剂向新药转化的成功个案,但却没有具体的法律法规作为依据｡建议在《中华人民共和国药品管理法》中增设利用医院制剂研制新药的具体条款,使医院与企业有法可依,让医院制剂向新药转化不再以特例的形式存在｡鉴于《中华人民共和国药品管理法》层级较高,一般是作为统领性规则,不够具体,可以在《药品注册管理办法》中增设类似于“转化型新药”的章节作为补充,针对医院制剂向新药转化的申报与数据采集､医院与企业的长效合作平台的建立､转化过程中的权属关系､利益分配机制､奖励政策等方面作具体规定｡

3.2.2规范临床数据的采集与管理｡ 医院制剂多属经临床反复验证的安全､有效的药物,若及时收集临床第一手资料,并在此基础上进一步研制新药,可以大幅缩短研发周期,给新药开发提供一条特殊的捷径｡为了充分发挥这一优势,可以在《医疗机构制剂注册管理办法》中对医院制剂的临床试验要求､实验数据的评价与采集标准等问题加以规定,严格依照新药的研究要求设计临床试验并收集相关数据,进行系统化管理｡还可以建立医院制剂信息数据库,筛选出有开发价值的医院制剂｡上述做法既可以增强对医院制剂自身的约束力,又能提高转化型新药的研制效率,便于综合管制｡

3.2.3建立长效合作交流平台｡ 在转化型新药的研制过程中,医院独立研究能力欠缺､医院与企业间交流不畅､目标制剂选取较为被动等问题必然存在,笔者认为以药品行业协会为依托建立一个兼具信息服务､沟通协调和行业管理功能的合作交流平台是行之有效的解决方式｡该平台既可以作为医院和企业间的信息交流中心,又可以作为综合开发双方优势､协调双方利益的枢纽,还可以充当管制机关与医院和制药企业交流互动的中介和润滑剂｡

3.2.4明确转化过程中各主体间的权属关系｡ 医院制剂向新药转化的过程中可能会涉及医院､新药研发机构､实验单位和新药生产企业四方主体｡其权属关系可能出现争议,其中较多的有以下两组｡①医院与新药研发机构之间的权属关系｡医院将制剂的处方和相关的临床资料提供给研发机构,研发机构对制剂进行进一步的研究,包括一系列的毒理试验､药理实验和药效学实验等,使其符合转化成新药的相关要求｡笔者认为该环节中医院与研发机构之间实质上成立了一份技术转让合同｡一旦研发成功,研发机构应属于成果的所有权人｡当然,如果医院与研发机构约定风险共担或者风险由医院自行承担时,也可以约定“新药证书”的所有者为共有或医院独有｡②研发机构与实验单位之间的权属关系｡研发机构在对制剂进行研发过程中,可能会将部分实验委托给大专院校或者科研院所来进行,该环节中研发机构与实验单位实质上属于一种劳务关系,在研发结构支付一定的劳务费用后,两者的关系即告终结,实验单位对后续的成果不再享有任何权利｡

医院制剂是否应该保留尚存在争议,一些学者认为医院制剂是我国中医药文化的重要载体,必须保留,还有一批专家认为从长远发展的角度看,医院制剂有必要被上市药品所替代｡但不可否认,一些疗效独特､稳定性高的制剂品种具备保留与二次研发的价值｡