保障还是威胁？畜牧业发展中抗菌药应用的“利”与“刃”

抗菌药是人类历史上伟大的发现之一，是人和动物抵御各种感染性疾病的主要武器，为保障人和动物健康，以及减少经济损失方面作出了巨大的贡献。进入21世纪以来，多种病原菌对抗菌药产生了耐药、多重耐药、泛耐药甚至全耐药现象，给人医和兽医临床带来巨大挑战。

我国是畜禽养殖大国，也是兽用抗菌药物生产和使用大国。抗菌药在我国畜牧业的可持续发展中功不可没。与此同时，养殖业广泛使用甚至滥用抗菌药，也造成了畜禽病原菌的耐药率快速上升，耐药水平越来越高，耐药谱越来越广，这使我国成为世界上畜禽病原菌耐药性最严重的国家之一。如果不加以控制，细菌耐药性问题不仅会影响我国畜牧业的可持续健康发展，也将会给食品安全、人类健康、公共卫生方面也带来一系列的危害。

抗菌药有效保障了畜牧业的可持续健康发展

随着畜牧业的生产逐渐趋向现代化、集约化和规模化，抗菌药被广泛用于预防、治疗以及控制多种疾病，在降低动物发病率与死亡率、提高饲料利用率、促生长和改进产品品质等方面都起着无法替代的作用。

我国是畜牧大国，畜牧业在我国国民经济中占有举足轻重的地位。特别是改革开放以来，畜牧业保持了较高的发展速度，实现了持续增长，我国现已成为世界肉类和禽蛋的第一生产大国。

然而，40 年来养殖业的高速增长一直依赖于畜禽养殖规模的扩大和养殖数量的增加，这也导致我国畜禽感染性疾病问题日益突出，尤其是以大肠杆菌病、沙门氏菌病为主的细菌性疾病的发病率呈上升趋势，且疾病的临床表现更加复杂、防治难度更大。当前，畜禽感染性疾病已成为制约我国养殖业健康发展的一大危害，对其防治主要依赖于抗菌药。

我国是兽用化学制剂使用量最大的国家之一，据统计，每年至少有 5 万吨抗菌药物用于养殖业，超过 50% 的抗菌药用作饲料添加剂。抗菌药的使用保障了我国畜牧业的可持续健康发展，为人民安全和可持续的食物供给提供了坚实保障。

抗菌药用作饲料添加剂的发展历史

1946 年，美国学者 Moore 等首次报道了将磺胺及链霉素添加于饲料中可以促进雏鸡的生长。随后，相继发现四环素类、大环内酯类、β-内酰胺类等抗菌药，都有促进畜禽生长、增重、增产、提高饲料报酬作用。

四环素类分子式  来源：chemspider

1951 年，美国食品药品监督管理局（FDA）批准允许在没有兽医处方的情况下将抗菌药作为饲料添加剂使用。同样，在 20 世纪 50—60 年代，欧洲每个国家都批准了本国关于在动物饲料中使用抗菌药的规定。

至 21 世纪初，世界上约有 200 多个品种的抗菌药应用于医药、农业和动物饲养业，其中被用作食用动物饲料添加剂的抗菌药约有 60 余种。这些抗菌药品种在各国的管理程度也不同，相对来说欧盟国家的管理比较严格，而美国和亚太地区国家比较宽松。

我国的抗菌药工业起步较晚，抗菌药作为饲料添加剂的应用也较晚，自 20 世纪 70 年代中期，低剂量抗菌药作为食用动物生长促进剂使用才开始日趋流行起来。

2001 年 9 月，农业部发布第 168 号公告《饲料药物添加剂使用规范》，将饲料药物添加剂使用情况分为两类：一类是可在饲料中长时间添加使用的饲料药物添加剂，其产品批准文号须用“药添字”，共12种；另一类仅是通过混饲给药的饲料药物添加剂，产品批准文号须用“兽药字”，共 20 种。2001年以后，我国批准的饲料药物添加剂大多为条件性添加，共新增12种。

国内外政策及影响

抗菌药用于养殖动物生长促进剂推动了养殖业的发展；然而，饲料中长期、多品种复合添加抗菌药也带来了极大的隐患，其中动物源细菌耐药性所引起的公共卫生安全备受关注。出于对细菌耐药和药物残留的风险考虑，为避免人类健康受到威胁，2006 年 1 月1日起，欧盟从法律层面全面禁止抗菌药作为饲料添加剂。美国、荷兰和韩国等发达国家也采取了禁用抗菌药作为饲料添加剂的措施。

根据 2018 年世界动物卫生组织（OIE）发布的《兽用抗菌药物使用情况年报》，全球有 86 个国家和地区禁止将抗菌药作为促生长剂；37 个国家和地区允许抗菌药用作促生长剂；23 个国家和地区对于抗菌药用作促生长剂使用情况不明（由于缺乏相关法规文件）。

自 2015 年，我国农业部先后禁止了 6 种兽用抗菌药用于食品动物生产。当前，为应对动物源细菌耐药的挑战，加强兽用抗菌药的科学管理水平，我国坚决淘汰存在安全隐患的兽药品种，大力推进对促生长用、人兽共用以及动物专用抗菌药的风险评估，实施“退出行动”——2020 年底前将撤回所有品种的促生长类抗菌药添加剂；同时，针对抗菌药促生长剂采取不审批原则。

尽管欧盟禁止饲用抗菌促生长剂（以下简称“禁抗”）的主要原因在于，动物使用抗菌促生长剂会连带引发人源致病菌的耐药性问题；但是，“禁抗”给养殖业以及人类健康带来的影响却存在一定争议。

一方面，欧盟“禁抗”，尤其是最初几年，导致治疗抗菌药用量增加、养殖生产性能下降以及食品动物感染性疾病发病率增加。

此外，饲料中禁用抗菌药对动物药品行业的发展也有着重要影响。由于政府干预约束加大、审查指标严格、评估标准高，影响了开发新兽药的积极性。

还有报道称，欧盟“禁抗”导致人的沙门氏菌和空肠弯曲菌感染率增加，并且这些菌株对四环素、磺胺药以及氟喹诺酮类药物的耐药性增加。

然而从长远来看，欧盟“禁抗”后抗菌药使用总量呈现下降趋势，并且对畜禽养殖生产力影响并不大。由于不同国家养殖方式存在差异，欧盟“禁抗”带来的影响不一定能在其他国家重现。

因而，“禁抗”决策的制定需要权衡利弊、因地因时制宜，综合考虑禁用抗菌促生长剂对耐药性风险的控制作用，以及对动物养殖业和人类公共健康的影响。

抗菌药在防治动物疾病、促进养殖业持续健康发展中起着举足轻重的作用，然而，伴随着其在畜禽养殖中广泛使用甚至滥用，造成细菌耐药性问题日益突出。值得注意的是，人类 60% 以上的病原菌（尤其是沙门氏菌、弯曲菌等食源性病原菌）来源于动物——动物源耐药菌可通过食物链传播给人，或将其耐药遗传物质转移给人体病原菌。因此，动物源细菌耐药性问题不仅影响我国养殖业持续健康发展，也威胁着公众健康。

抗菌药与耐药性发展历史

1928 年弗莱明发现青霉素，1932 年第一个磺胺类药物百浪多息首先合成。1945—1960 年链霉素、氯霉素、金霉素、土环素以及红霉素等相继问世，迎来了抗生素发现的“黄金时代”，目前临床中使用的大部分抗菌药物都是在这期间发现的。1970—1980 年是“医用抗菌药的黄金时代”，大多数医用抗菌药物是通过已发现的抗生素结构进行改造而获得的，如广谱半合成青霉素类，第二、三代头孢菌素，以及第三代氟喹诺酮类药物等，它们具有更好的药理学特性且不易产生耐药性。

弗莱明

自 20 世纪 60 年代以来，审批于临床使用的具有全新结构的抗菌药种类越来越少，个中原因复杂。从磺胺药的问世到青霉素等 β-内酰胺类抗菌药的不断发展，以及其他抗菌药陆续投入临床使用，抗菌药在人类与感染性疾病的斗争以及畜牧业健康发展中发挥了举足轻重的作用。

抗菌药的发展史其实也是细菌耐药性的发展史。多数抗菌药在临床应用 3—12 年后开始出现耐药菌，有的在应用之初即出现耐药菌。

尽管细菌耐药性是一种自然发生的现象，然而耐药菌的代代进化及其在整个微生物种群中的分布，却是多年来人类不合理使用甚至滥用抗菌药产生了长期选择性压力导致的结果。

抗菌药耐药性机制和耐药性传播的驱动因素

细菌产生耐药的机制主要包括降低细胞膜的通透性、主动外排、产生灭活酶使抗菌药失活、修饰抗菌药物作用靶位以及改变代谢途径等。抗菌药耐药性可分为固有耐药和获得性耐药：前者是由细菌染色体上基因决定的，天然地对抗菌药不敏感；后者是敏感细菌通过自身基因突变或外源性获得耐药基因而导致的，由细菌在长期的抗菌药选择压力下产生。

基因的水平转移是细菌获得耐药性的主要方式，而介导其发生转移的可移动元件包括质粒、转座子、整合子以及插入序列等。其中，质粒可通过接合转移、转化、转导和转座等方式介导耐药基因在细菌间发生转移，这是导致耐药性问题日益严重的重要原因。

抗菌药物在卫生保健、畜牧业、园艺以及水产养殖中广泛应用，尤其是不合理使用和滥用，对人、动物和环境细菌菌群中耐药基因的出现、表达、选择、滞留和转移都产生影响，是获得性耐药基因的重要驱动力。

此外，随着人类生活的进步、工业的发展、规模化养殖的高速提升，生活用水、医院污水、工业废水以及养殖场粪污大量排放到环境中，导致抗菌药、重金属以及消毒剂等在畜禽养殖环境或河流湖泊中残留与蓄积，对耐药菌及耐药质粒的维持与传播提供选择压力，在一定程度上促进了耐药性的传播。

野生动物与周边环境以及其他动物接触，使野生动物成了耐药基因的储存库。随着野生动物的不断活动，尤其是具有迁徙习性的动物（如候鸟），会将耐药菌/耐药基因传播到更远的地方，从而促进耐药性的传播。

此外，20世纪末以来，经济的迅速发展加剧了不同地区、国家人群的流动，跨国旅行尤其是“医疗旅行”日益盛行，也会促进耐药性的传播。总之，驱动耐药性传播的因素是多方面、复杂的，因而，应对耐药性防控也需要全方面考虑。

全球行动计划控制耐药性的威胁

当前细菌耐药性问题严峻，然而许多国家在应对抗菌药耐药性的重要工具存在差距或者不具备一些基础系统，如跟踪、监测耐药的基本系统等。

世界卫生组织（WHO）于 2015 年发布了《控制细菌耐药性全球行动计划》，要求各国携手合作，加大研究力度、深度，共同应对抗菌药耐药性。

2016 年，在二十国集团（G20）杭州峰会和联合国大会上，耐药性问题首次被提上议程，全球各国都紧锣密鼓地投入人力和财力研究控制细菌耐药性的策略。我国政府于 2016 年开始了遏制细菌耐药的国家行动，2016 年 8 月，国家卫计委、国家发改委等 14 个部门联合发布《遏制细菌耐药国家行动计划（2016—2020 年）》；2017 年 6 月，农业部印发了《全国遏制动物源细菌耐药行动计划（2017—2020 年）》，全面推进动物源细菌耐药性控制工作。

面对抗菌药物耐药性的应对措施

抗菌药耐药性监测网可对临床耐药性进行实时跟踪，通过持续分析耐药性数据，可及时发现耐药性暴发情况及其发展趋势，这对于防控重大耐药菌传染病的暴发具有重要意义。目前，大多数国家和国际监测系统均侧重于对患者的监测，仅有少部分国家监测食品动物的耐药性，环境耐药性的监测甚至被完全忽略。

各国应重视动物、环境耐药性问题，并把它们与人的耐药性监测放在同等重要的地位，建立更完善的耐药监测系统。

这对耐药性的控制尤为重要，为了更好地监控抗菌药使情况，需要加强以下措施：

1. 抗菌药生产企业和经销商应配合兽医主管部门收集和分析生产和销售记录，密切观察不同品种抗菌药的销售情况。

2. 畜禽养殖场应建立合理的养殖档案管理，详细记录药物的使用情况，并且积极配合兽医主管部门收集抗菌药的使用记录，严密监控抗菌药在动物中的用量趋势。

3. 畜禽养殖场使用兽药应在执业兽医师的指导下进行，遵守处方药和非处方药分类管理及休药期制度。

4. 动物疫病监督机构应实时监控食源性病原微生物的耐药性，密切观察食品动物耐药性和抗菌药使用之间的关联，根据食源性病原微生物的耐药性情况宏观调控抗菌药的生产销售。

抗菌药物在养殖业中的生产、销售和使用不但需要专业队伍的维护，也需要法律法规的监督。畜禽养殖场是抗菌药物的直接使用者，所以国家在监控好抗菌药生产和使用的同时，更需要加强基层一线从业人员的兽药使用规范，建设一支专业素养更强大的队伍。

1. 整顿兽用抗菌药物的市场秩序，完善畜禽养殖抗菌药物的管理法规，明确畜禽养殖合理用药的基本原则并控制抗菌药物滥用的情况。

2. 加强相关人员的知识培训，提高基层从业人员素质，从而避免因从业人员的专业素养不高以及安全用药意识不够而导致抗菌药物的滥用。

3. 增强法律层面兽用抗菌药违法违规行为的惩罚力度，改善目前因惩罚力度不够而造成的屡罚不改的局面。

抗菌药的不合理使用极大缩短了其有效寿命，为了最大程度发挥抗菌作用、延缓细菌耐药性的产生和发展，兽医临床应合理、科学和谨慎地使用抗菌药。

1. 加强抗菌药的使用管理。完善养殖场兽药出入库和用药档案记录管理，加强养殖人员和基层兽医培训，了解兽用抗菌药的使用范围和方式，严格执行兽用处方药制度。

2.  基于病原菌特点针对性选用药物。兽医临床应在明确感染病原菌药敏结果的基础上，选用适宜的、高敏感性的药物进行抗感染治疗。

3. 根据药动/药效学（PK/PD）特点优化给药方案。整合生理、群体药动学和 PK/PD 同步模型研究，明确抗菌药治疗特定病原菌感染的量效关系，调整和优化现有抗菌药物的给药策略。

4. 抗菌药的联合应用。在开发新型抗菌药日益困难的现状下，合理的联合用药可发挥药物的协同作用以提高临床疗效，延缓耐药菌的产生和富集。

新型抗菌药物的研发与应用

在动物体内应用医用抗菌药物会导致细菌耐药性（包括对化学结构相似药物的耐药性）通过食物链或环境传播给人，从而影响医用抗菌药物的临床治疗效果，威胁人类健康。因而，切断细菌耐药性在人与动物间的联系，开发动物专用抗菌药势在必行。

以主要的细菌耐药机制为靶标开发耐药逆转剂，可以增强或保护已有抗菌药物的活性，是控制病原菌耐药性的一条有效途径。

此外，鉴于质粒在细菌耐药性散播所起的重要作用，开发耐药质粒的消除剂也是控制细菌耐药性的有效手段。

传统的细菌质粒的化学治疗主要通过筛选抗菌药物、天然化合物等抑制质粒的复制、接合转移以及利用解离后致死系统编码的相关毒素来消除质粒或阻断质粒的传播。近年来，伴随着基因编辑技术 CRISPR/Cas 系统的问世，已有研究应用该技术构建打靶基因的自我转移性传递载体，干扰质粒的复制或阻断质粒的转移，从而控制耐药基因在细菌水平转移。

目前细菌耐药消减技术正在如火如荼地进行中，然而多处于实验室研究阶段，缺乏相应的产品，有待进一步探索。

以细菌致病相关因子为靶标开发致病力抑制剂，不仅可有效控制致病性耐药菌感染，而且对其选择压力较小。当前，耐药菌致病力抑制剂主要有细菌毒力抑制剂、群体感应（QS）抑制剂、生物被膜抑制剂等。细菌致病力抑制剂在临床治疗耐药病原菌上具有很好的应用前景，然而目前仍多处于实验室研究阶段。

生物制剂噬菌体和抗菌疫苗不仅是控制感染性疾病的重要手段，也是遏制抗生素耐药性的有效途径之一。

自 1957 年以来，我国已批准 100 多个兽用细菌疫苗（不包括微生态），主要为常规的家畜家禽用，而大家畜、特种动物、观赏动物、宠物、水禽以及水生动物等用的疫苗非常稀缺。随着抗生素耐药性问题的日益严重，细菌疫苗在治疗耐药病原菌感染等领域展现良好应用前景。

不过，总体来说疫苗对病毒病有比较好的预防效果，但对细菌病的预防效果较差，对已经发生的细菌感染性疾病效果较差。噬菌体治疗可防治大肠杆菌、肺炎克雷伯菌、金黄色葡萄球菌及绿脓杆菌等多种耐药病原菌感染性疾病，此外还可用于抑制耐药质粒的接合转移，从而控制耐药性传播。

然而，现有的证据还不够评价噬菌体在治疗感染性疾病中所起的作用，未来需进一步在联合噬菌体“鸡尾酒”制剂对耐药菌清除噬菌体效果评价和靶动物安全性及体内噬菌体消减上开展研究。

平衡抗菌药物的普及和滥用

抗菌药耐药性毋庸置疑已经成为当今时代的热点问题。耐药性的发生发展必然会导致使用抗菌药物成功控制住的感染性疾病再次复发，这对人类健康无疑是重大威胁，亟待全球各国从政治层面给予高度重视。

然而，把目光和焦点只放在耐药性上又过于局限，使我们不能够从宏观的角度审视抗菌药物，忽视了抗菌药对于世界医疗的发展是非常珍贵的资源。

因此，在认识到耐药性对人类和动物健康威胁的同时，也不要忽略这样的事实——全球有更多的人死于感染后抗菌药使用不及时，或者是根本得不到抗菌药的有效救治，这些情况下的死亡率远远高于耐药病原菌感染引起的死亡率。

耐药性在人、动物、环境间广泛传播。抗菌药物在医疗领域以及养殖业中的大量使用，不仅会使人和动物体内的大量微生物获得耐药性，而且，由于抗菌药物残留以及耐药菌/耐药基因的传递与交换，还会增加环境中耐药基因的丰度和多样性。

养殖水域、污水处理厂、河流、沉积物和土壤等环境耐药基因/耐药菌，经过动物或人类的活动又有可能传播到人类中去，造成耐药性的进一步扩散。人—动物—环境构成的耐药性传播网络十分复杂，加之质粒、整合子-基因盒系统、整合性接合元件、转座子等可移动性遗传元件介导的水平转移，使耐药基因在同种属或不同种属的细菌之间进行传播，致使细菌的耐药问题更加严峻。

面对耐药性在人医临床、动物养殖和生态环境中广泛的扩散和传播现状，需要多个学科领域、多个部门之间乃至世界各国的通力合作才能遏制耐药的传播与扩散。

临床治疗细菌传染性疾病很可能“无药可用”

近年来，耐药性问题日益严峻，多重耐药、泛耐药菌不断涌现。耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）等超级耐药菌的不断出现，给临床感染性疾病治疗带来了极大的挑战。今天不行动，或许明天面对重症感染我们将真的面临“无药可医”处境。

即便去除抗菌药选择性压力，细菌耐药性仍然不能消除。细菌耐药性是典型的达尔文竞争理论的体现，抗菌药在人医和兽医上广泛使用，加剧了其发展与传播。然而，抗菌药物的选择压力与细菌耐药性之间的关系极其复杂。例如，美国 FDA 于 2005 年撤销了恩诺沙星在家禽中的应用，美国肉鸡中空肠弯曲杆菌对氟喹诺酮类药物的耐药率虽然在禁后 2 年（2005—2007 年）有一定的下降，但随后（2007—2010 年）仍然保持上升趋势。

此外，质粒具有强大的可塑性，不仅可捕获多种抗生素耐药基因，还可获得致病毒力因子、重金属耐受因子、消毒剂耐药基因等其他附属基因。即使不使用抗菌药物，在其他选择压力，如重金属和消毒剂等作用下，也可促进与其他附属基因共存于同一质粒上的耐药基因的维持与散播。因而，须多方位、综合考虑控制耐药性的应对策略。

抗菌药在畜禽养殖上功不可没，然而，不合理使用甚至滥用抗菌药带来的细菌耐药性问题已受到全球关注。2019 年，WHO 已将抗微生物药物耐药性列为全球十大健康威胁之一，控制耐药性已迫在眉睫。尽管动物源细菌耐药性问题与畜禽养殖上抗菌药使用分不开，然而，驱动耐药性传播的因素是复杂的。

如何有效控制动物源细菌耐药性，需要综合考虑耐药机制、微生物种属、特定的抗菌药物，以及用药方案等多方面因素，还需渗透“同一健康”（One Health）理念，因地因时制宜，制定符合国情的畜禽用药方针，建立我国特色的动物源耐药性监管和防控策略。