结核性脑膜炎治疗中存在的若干问题与看法

马艳   高微微

基金项目：“十一五”国家科技重大专项（2008ZX10003-015）

作者单位：101149 首都医科大学附属北京胸科医院 北京市结核病胸部肿瘤研究所 中国疾病预防控制中心结核病防治临床中心

【摘要】  结核性脑膜炎有着较高的死亡率和致残率，是结核病最严重的类型。随着结核病呈现出高耐药率、并发HIV感染等新的流行特点，给结核性脑膜炎的治疗带来了严峻的挑战。要采取综合治疗措施提高结核性脑膜炎的治疗效果，作者就目前关于结核性脑膜炎治疗方面存在的问题，以及综合治疗方法及其合理应用等结合文献和临床经验进行论述。

【关键词】  结核, 脑膜； 思考； 评论； 综合疗法

结核性脑膜炎（tuberculous meningitis，TBM）是MTB在中枢神经系统引起的一种感染性疾病，是最严重的结核病类型。多来年以儿童和青年发病为主，也可见于老年人。成年人发病也与儿童TBM一样无明确的季节性，成年人不同于儿童TBM的情形之一是成年人能客观地表述TBM早期症状和特点。但尽管如此，由于TBM早期症状不典型，临床表现复杂，缺乏特异性；大多为亚急性、慢性病程，就诊时大部分处于中期和晚期。因此，TBM患者有着较高的误诊率、致残率和死亡率。此外，由于目前抗结核药物在脑脊液（CSF）中的药代动力学和药效学证据尚不充分，TBM的治疗方案在药物种类、药物剂量和疗程尚未达成一致共识；随着全球结核病呈现出高耐药率及HIV与MTB双重感染等新的流行特点，TBM的治疗效果更令人担忧，而综合治疗对提高TBM患者的疗效具有重要意义。笔者着重就TBM治疗方面存在的问题，综合治疗方法及其合理应用等结合文献和临床经验进行论述。

一、TBM的治疗原则

TBM患者的治疗必须遵循早期、规律、全程、联合、适量的原则。强化期要适当延长，INH剂量要适当提高，避免RFP低剂量使用；要以通过血脑屏障最好的一线杀菌药物为主，早期可辅以糖皮质激素配合等治疗；必要时行椎管内注药，如（INH 50～100 mg加地塞米松3～5 mg）/次，每周2～3次。对TBM患者进行诊断性或试验性治疗期间，必须进一步加强鉴别诊断，同时不断核实诊断和治疗是否正确及精准，另外也应让患者得到充分休息并加强护理，这些都是对TBM患者进行全程治疗不可分割的重要组成部分。

二、常用抗结核药物透过血脑屏障的情况

血脑屏障限制了某些抗结核药物的脑内浓度，因此要了解每种抗结核药物在血脑屏障的透过率，这是对TBM患者进行治疗时选择药物的一个重要环节。目前，常用抗结核药物透过血脑屏障的情况见表1。

由表1可见：透过血脑屏障至CSF的药物浓度较好者除了INH和PZA以外，其他依次为Cs、Pto、Lfx、Mfx和Lzd；均要较RFP、EMB、Sm、Am、Km和PAS等药物透过血脑屏障至CSF的浓度高。RFP是一种重要的抗结核药物，对RFP耐药的TBM患者死亡率高，由于研发治疗TBM的新药需要很长时间，因此用好现有药物显得非常重要。尽管RFP透过血脑屏障至CSF的能力较差，但此药在早期脑组织炎症时，透过血脑屏障的比率超过20%，其杀菌效果好于其他抑菌药。有关不同剂量RFP在治疗TBM患者的研究报道观察到，在CSF中的RFP浓度随着其剂量增加而增加；口服RFP达标准剂量的3倍时，血浆和CSF中RFP浓度将大大增加，但是并没有增加RFP不良事件的发生率，同时使TBM患者6个月死亡率呈下降趋势。但该研究的样本量小，还需要进一步验证。

三、TBM的治疗方法

（一）绝对卧床

1.绝对卧床的目的：（1）防止急性期颅底渗出物沉积颅底，因为渗出物不单阻塞大脑导水管（中脑导水管），同时阻塞第4脑室正中孔和侧孔；应嘱咐患者交替行左、右侧卧，防止室间孔阻塞。如阻塞大脑导水管，致CSF循环不畅，将造成或加重脑积液和脑室扩张。（2）颅底有多组颅神经经过，绝对卧床可防止病变渗出物沉积在颅底；如颅神经受侵犯，最常见的是视神经受损。（3）防治高颅压造成脑疝。高颅压及结核病灶本身将压迫颅底血管环，影响脑组织供血，发生脑梗死。TBM患者绝对卧床的上述3个目的，主要是让脑部病变渗出物沉积在大脑的非重要部位（即无关紧要部位），防止沉积在颅底而造成后遗症。因为MTB可经血流全身播散到蛛网膜下腔，也可经脑部的浅表结核灶到达蛛网膜下腔，与肺部病变累及胸膜的机制相似。而发生在颅内则可造成患者的严重后遗症，因此要采取预防措施，即卧床休养以争取不让病变渗出物沉积在颅底的策略。

2.卧床时间：一般为6个月。原因如下：（1）TBM患者经治疗一般需6个月病情才稳定，可逐渐起身并下床活动。（2）经临床观察和验证，TBM患者不卧床者或卧床少者，近期病情易反复。而反复的患者再次住院在治疗方案不变的情况下，重新卧床休息后，患者病情又开始稳定和好转。因为在TBM炎症期尚未控制时，多活动则病变渗出多，这点也同结核性胸膜炎相类似。

3.卧床期间要注意防止患者血栓形成：要嘱咐患者定时翻身，定时主动适当活动四肢和按摩腹部，饮食要均衡等。国外采用口服阿司匹林的方法也可预防血栓形成。

（二）预防和治疗高颅压

1.糖皮质激素的应用：早年的研究报道，糖皮质激素配合抗结核药物治疗可以改善患者的预后。糖皮质激素的应用除了抗炎、抗渗出和抗变态反应等作用以外，经过多年的临床实践和验证，糖皮质激素也确实起到了治疗TBM的重要辅助作用，可以有效控制TBM患者发生早期高颅压和发热症状，改善结核中毒症状，降低TBM患者的死亡率，提高治疗的成功率。一般常规给予强的松0.03 g（必要时可增至0.05 g）于清晨顿服，1次/d。根据病情好转情况而逐渐减量，前2～3周可以快减，每周每次减5～10 mg；后3～8周要小量慢减，甚至2～3周减5 mg至2.5 mg，直至减完。必须注意，减糖皮质激素过快，患者病情可反跳。必要时加椎管注药。一般先减口服或静脉用药的糖皮质激素，后减局部椎管注药的糖皮质激素。这种先减全身后减局部糖皮质激素的方法对TBM并发糖尿病患者的血糖控制有益，对糖皮质激素引起的全身不良反应会相对较小。

2.其他降颅压药物的应用：（1）20%的甘露醇是目前常规选用的主要降颅压药物。根据腰穿测颅压大于200 mm Hˇ2O（1 mm Hˇ2O=0.0098 kPa）者，可予20%甘露醇125～250 ml快速静脉点滴，每6～8 ｈ快速静脉点滴1次。（2）利尿剂（如速尿等）一般常规不用，因为利尿剂可引起患者电解质紊乱，还需要不断输液予以纠正，且降颅压效果不如20%的甘露醇好。（3）甘油果糖250 ml静脉点滴或50%葡萄糖60 ml静脉点滴（非糖尿病患者），有一定的利尿作用，在两次静脉点滴20%甘露醇的中间应用。（4）口服降颅压药物：醋氮酰胺0.5 g/次，3次/d和（或）地高辛0.25 mg，1次/d。上述口服药物的降颅压效果均不如糖皮质激素和20%甘露醇。另外，如果使用地高辛，则要注意患者心电图检查为正常者方可使用。

3.顽固性高颅压的治疗：TBM患者发生顽固性高颅压，其最有效的治疗措施为静脉滴注甘露醇加糖皮质激素，或缓慢放出脑液至颅压正常加椎管内注药，必要时行脑室内或外引流。

可按以下步骤处理：（1）短期糖皮质激素加量和椎管内注药。在20%甘露醇125～250 ml快速静脉点滴，每6～8 ｈ进行1次；降颅压治疗无效时，当颅压>400 mm Hˇ2O，可短期加氟美松5～10 mg静脉点滴，每天1次，连续5 d。或同时采取椎管内给药的方法，每次给药前可缓慢放出CSF直至测终压颅压为正常，再缓慢椎管内给药［（INH 0.1 g+氟美松3～5 mg）/次，每周2～3次］，多可以缓解顽固性高颅压。（2）可使用减少CSF生成的药物。醋氮酰胺0.5 g/次，3次/d和（或）地高辛0.25 mg，1次/d；口服。使用地高辛时，要注意其使用的禁忌证。（3）必要时，可在两次静脉点滴甘露醇之间，静脉点滴甘油果糖250 ml或50%葡萄糖60 ml（非糖尿病患者），以加强降颅压效果及防止高颅压反跳。（4）吸氧。以预防高颅压所致的大脑缺氧，防止引起患者脑代谢失调而产生高颅压。（5）侧脑室内外引流术。引流分为以下2种方式：①早期急救的高颅压患者，可行侧脑室穿刺体外置管引流术，为临时置管，待高颅压病情缓解后拔管。②在对患者进行规范有效治疗6个月以上，病情稳定，CSF实验室检查细胞数和糖正常，但是蛋白仍很高，CSF循环仍完全不畅，脑室扩张明显，慢性脑积液内科治疗无效者，则为侧脑室-腹腔分流术的适应证。③近年来在临床工作中发现开展新的脑室内人工造瘘术，可缓解高颅压。因此，要注意在成年人TBM患者，进行侧脑室引流术的成功率较低，主要因为CSF中蛋白较高而易阻塞引流管，并且易继发感染。

4.低颅压综合征的诊断与处理：发生低颅压综合征时患者也可有与高颅压表现一样的症状，即头痛和呕吐；可通过腰穿测颅压而进行鉴别，发现低颅压后，应该立即停止静脉点滴甘露醇，停止椎管内注药，并且糖皮质激素适当减量，可缓解低颅压。

5.头痛与颅压不符时（即有时头痛剧烈时，颅压并不是很高）的处理：在排除低颅压综合征后，要进行脑脊液墨汁染色查隐球菌，以明确是否为新型隐球菌性脑膜炎。因为隐球菌有嗜神经性，有些患者精神症状较明显；另外，TBM与新型隐球菌性脑膜炎、其他脑膜炎在脑脊液常规和生化检测结果上，以及临床表现上十分相似，应注意在治疗期间不断进行排查与鉴别。

（三）TBM患者的抗结核药物治疗方案及相关问题探讨

目前，关于TBM治疗的临床研究较少，最理想的化疗方案尚未取得一致意见。TBM治疗绝大多数是诊断性或试验性抗结核药物治疗，在怀疑TBM时，即可启动诊断性抗结核药物治疗；因为，TBM侵犯的是人体的重要部位，治疗延误会导致患者的死亡率或致残率增加。但在诊断性或试验性抗结核药物治疗期间，不能够放松继续排除颅内其他类型的疾病，如：新型隐球菌性脑膜炎、病毒性脑膜炎，以及布鲁杆菌病、脑囊虫、弓形虫、管圆线虫病等引起的脑膜炎，还要排查有无耐药TBM和非结核分枝杆菌等少见病原菌引起的其他脑膜炎等。

1.初治患者的治疗方案：首选一线抗结核药物H-R-Z-E-S，INH可给予0.5 g/d～0.6 g/d（即0.5 g/次～0.6 g/次，1次/d），口服；Sm 0.75～1.0 g 肌内注射，1次/d；INH用量较一般肺结核患者大，强化期可适当延长至6个月或6个月以上。继续期/巩固期最好用H-R-Z为主的方案。在整个治疗期间，注意定期检查患者肝肾功能、血尿常规及血尿酸等情况。Sm因其不良反应的限制、原发耐药率高和药物血脑屏障透过率低等不足，且目前有更安全、更有效、血脑屏障透过率较Sm更好的药物能取代，故Sm已较少在临床上应用。在临床上采用Lfx替代Sm更常见，因为Lfx不良反应低，血脑屏障透过率高于Sm。印度某医院研究采用含Lfx的化疗方案治疗TBM，在INH 0.3 g/d、PZA 1.5 g/d、EMB 0.8 g/d（常规剂量）加泼尼松（0.04 g/d）和阿司匹林（0.15 g/d）基础上，一组加Lfx（0.5 g/d），另一组加RFP（0.45 g/d），观察并比较两组患者治疗6个月后的结果，显示：加 Lfx组患者死亡率低于加RFP组（死亡率分别为21.7%和38.3%）。印度尼西亚一项研究报道，用高剂量静脉滴注RFP 0.6 g/d较口服标准剂量0.45 g/d的脑脊液浓度提高了3倍，死亡率大幅下降（分别为65%和 35%）。另外一项研究结果表明，含有较高的治疗剂量较标准剂量的RFP或大剂量Mfx在用药第1个2周时患者是安全的，而大剂量静脉滴注RFP可增加患者的生存效益。从上述3项研究可见，Lfx和Mfx治疗TBM是有效的；同时使用高剂量静脉滴注RFP（0.6 g/d）优于口服标准剂量（0.45 g/d），且采用高剂量RFP（0.6 g/d）是安全的，也没有超出说明书使用剂量范围。另外，在药物治疗TBM患者时，对Lfx、诺氟沙星和环丙沙星相同类药物的CSF药物浓度的区域曲线下面积进行比较，提示应首选Lfx。有研究者提出，以抗结核药物脑脊液药代动力学检测结果选择药物是国际上提出TBM治疗新策略的基础，这的确能达到精准治疗的目的。但结合我国现实情况，结核病专科医院大部分尚不能开展血药浓度的监测，因此这种治疗策略只能是我们今后精准治疗的努力方向。Rizvi等在标准方案中添加氟喹诺酮与不添加氟喹诺酮进行比较，显示没有明显降低死亡率。要注意分析该文献的治疗方案、剂量、疗程和耐药背景等情况：（1）要结合当地对氟喹诺酮的耐药率情况；（2）文献中INH仅用0.3 g/d的治疗方案，剂量偏低；（3）文献中Lfx采用0.5 g/d，剂量也偏低。另外，印度是结核病高耐药国家，治疗效果不能单凭某一种药物来决定。因此，针对一项治疗研究的报道，要全面分析和结合实际情况进行客观评价。

2.复治患者的治疗方案：首先要筛查患者有无耐药（包括TBM并发肺结核在内的痰检和脑脊液检查），经快速筛查无耐药，选药原则以选一线为主的药物，至少选够5种敏感的抗结核药物；并且要考虑首选透过血脑屏障好的药物，如以INH（0.5～0.6 g/d，口服）和PZA（0.5 g/次，3次/d，口服）为主，再选RFP（最好0.6 g/d）、Lfx（0.5～0.6 g/d, 口服）或Mfx（0.4 g/d, 口服）和EMB（0.75 g/d, 口服）等药。国内相关研究报道均获得较为一致的结论，即采用莫西沙星与其他抗结核药物联合进行化疗，对难治性TBM患者在治疗上具有更好的疗效。

3.耐药TBM患者的治疗方案：最好根据药敏试验结果选药。原则是至少采用5种敏感的抗结核药物；同时要首选那些透过血脑屏障好的药物。有报道对耐药TBM患者进行早期强化治疗能提高患者的生存率。周晛等也发现，早期使用含Lzd 的治疗方案，可能有望改善患者预后。

4.关于疗程：目前对TBM的最佳治疗方案及疗程尚无统一共识，不同国家和地区差异较大；笔者认为无论耐药与否均应采取长疗程化疗方案，疗程在18个月左右为宜。是否停药要看脑MRI加增强扫描观察病变的恢复情况而定；在显示病变的清晰度上，脑CT平扫和脑CT增强扫描均不如脑MRI加增强扫描。由于腰穿检查各项指标在治疗后恢复较快，因此最终治疗效果的评价需要进行影像学复查，观察颅内病变吸收好转情况，确定病变稳定后才能够停药。国外有回顾性综合报道多个国家有关TBM患者分为短程化疗与长程化疗组进行比较的研究，随访对治疗完成后18个月的患者进行随访，结果发现TBM患者进行短程化疗与长程化疗的复发率相当，而长程化疗组患者前6个月的死亡率较高，可能受患者颅内病变受累程度等不同的影响，尚没有得出明确的结论。

5.TBM患者椎管内给药的指征：以下情况可考虑在全身治疗基础上采取并用椎管内给药。（1）顽固高颅压，颅压估计>400 mm Hˇ2O，用20%甘露醇 250 ml/次静脉滴注，1次/6 h，效果不佳；以及口服药物效果不佳，患者仍有高颅压症状者。（2）CSF 蛋白定量高达3 g/L以上者。（3）脑脊髓膜炎，有早期椎管梗塞者。（4）病情较重患者，昏迷者。（5）在抗结核药物治疗过程中，出现肝功能异常，致使部分药物停用，治疗药物组合不够强时。（6）复发、复治患者病情较重或估计有耐药者。

6.TBM患者椎管内给药的方案：一般INH 0.1 g+地塞米松（Dex）3～5 mg，每周2～3次。病情稳定后，逐渐减少给药次数，直至减完。早年报道，10例TBM患者采用小剂量Am+氟美松椎管内给药，同时配合全身化疗，结果疗效满意；作者认为鞘内注射小剂量Am可作为耐药或中晚期TBM患者的重要辅助治疗；以每周鞘内注射2次为宜，10次为一疗程，一般可进行1～2个疗程。但要注意：Am改变用药途径，要申报，Am常规剂量可致残应谨慎。我国从20世纪50年代至今一直在不断地探索和研究椎管内给药，近30年来公认是INH 0.1 g+Dex 3～5 mg，每周2～3次，其疗效是肯定的，Sm椎管内给药会导致椎管内局部粘连等不良反应，已淘汰。国内有学者报道，行腰椎穿刺术（简称“腰穿”）放CSF 5～10 ml 加等量生理盐水多次置换并在鞘内给药（INH+Dex）每周2～3次，优于非CSF置换和非鞘内给药者。我院治疗TBM患者高颅压一般不进行常规置换CSF，主要缓慢放出CSF至颅压正常再注药，也可以达到好的降颅压的效果。同我院类似的不置换CSF只进行椎管内注药者也有报道。国内目前尚没有系统的合理设计、大样本、多中心的对照研究，因此很难判定最可靠和最优的方案。

7.TBM患者椎管内给药的禁忌证（或相对禁忌证）：（1）氨基糖苷类抗生素应禁用：如Sm或Am椎管内用药后，轻者可造成局部粘连，重者可损伤脊髓而造成截瘫。（2）穿刺部位存在椎旁脓肿者。（3）高颅压并已发生脑疝患者（是腰穿的禁忌）。（4）患者对所注射的药品过敏。（5）腰穿部位存在局部感染。（6）不适合给药者，包括脑脊液基本正常、单纯脑结核瘤患者。（7）并发癫痫为患者椎管内给药的相对禁忌证。

8.TBM并发癫痫患者的治疗：注意H、Lfx和Cs可诱发癫痫，必要时减量和加抗癫痫药物。癫痫缓解时，一般不影响椎管内给药，也不影响全身给药治疗。

临床上重症昏迷的不耐药TBM患者，往往椎管给药1～2次，患者即可转为神志清楚，此也是与其他脑膜炎进行鉴别的要点之一。

9.TBM患者的其他辅助治疗：（1）类赫氏反应，是发生结核病治疗过程中暂时性“恶化”。 据相关文献报道，TBM患者发生类赫氏反应，即出现病情暂时性恶化者的比例相对其他部位结核病变要高。患者临床表现为症状（头痛、发热等）加重，颅内病灶增大。处理：①对症治疗，降颅压。②糖皮质激素可暂时加量。 ③对患者的治疗方案不变，药物不减！并发其他微生物感染者必要时加强相应的抗感染治疗。④继续排除其他疾病和及时监测耐药问题。（2）据报道，阿司匹林可能对TBM患者的辅助治疗有作用，它可抑制炎症和肿瘤坏死因子α的表达，相关研究表明，采用阿司匹林进行辅助治疗可以减少TBM患者发生偏瘫、卒中和死亡的概率。在国内，治疗TBM没有常规应用阿司匹林，因此国内没有对照研究，故目前很难得出阿司匹林对于预防TBM患者发生偏瘫等的效果是否确切。

四、TBM患者的护理

TBM患者的护理同治疗一样重要，护理是对TBM患者全局治疗的一部分。护理细节的每一步都不能少，否则一样可引起治疗的失败。

1.神志清醒TBM患者的护理：要做好患者的思想工作，告知患者卧床休息的3个目的是防止TBM后遗症的发生，取得患者主动配合对于完善治疗很重要。告知并教会患者如何调整心态从而解除思想负担、放松心情、充分休息对TBM的治疗和康复十分有益。患者卧床期间每餐饮食均要采用侧卧位，进食易消化的软食，进食速度要慢，防止进食过快致梗噎而引起误吸等并发症。

2.昏迷TBM患者的护理：要预防肌肉萎缩和预防褥疮发生，要定时帮助患者进行被动翻身，给予被动活动四肢和按摩腹部，防止患者肌肉萎缩；并要保证患者的大便通畅，进行妥善的口腔护理，鼻饲患者还要注意防止误吸入气管等。给予患者静脉营养支持时，每日输液量不宜过多，注意出入量保持平衡。

3.其他护理：如TBM并发糖尿病患者要进行糖尿病相关的护理，并发下肢瘫痪或留置导尿管及静脉插管等的相应护理均应做好。

五、在TBM患者治疗方面的若干争议与问题

TBM患者的治疗目前还存在较多争议：（1）卧床与不卧床对脑脊液和脑室扩张的影响。笔者认为应该嘱患者绝对卧床休息，但外院或国外也常有不卧床者，是否与TBM的类型不同有关？（2）TBM患者治愈的评价标准。采用病原学指标评价是否治愈较难，那么是采用脑MR增强扫描显示颅内病变的演变情况来评价，还是靠脑脊液实验室检验或临床症状及体征来评价？然而，上述作为评价治愈与否的标准并不全面准确。目前，用哪种方法来评价是否治愈还没有形成共识。（3）TBM患者进行短程化疗与长疗程化疗的效果评价。目前，判定短程化疗治疗成功的指标尚未达成一致意见；判断是否复发以随访观察多长时间为宜，也值得进一步进行探讨。（4）采用阿司匹林进行辅助治疗的效果如何？目前，国内多不用阿司匹林，是否必须要用？（5）椎管内用药采用哪种抗粘连的药物比较可靠？（6）预防脑积液采用哪种方法较为安全有效？（7）TBM并发HIV感染患者是否能够使用糖皮质激素？如果应用糖皮质激素，其适宜的疗程如何？（8）新的治疗方法的探索。如：治疗脑积液和脑室扩张的后遗症，能否采用内镜第三脑室造口术解决？应该是未来研究的一个重要方向之一。（9）椎管内已发生广泛粘连而阻塞，脑脊液循环不畅，能否用腔镜微创方法打开粘连阻塞，使脑脊液循环通畅？（10）TBM患者目前化疗的基础是肺结核的治疗方案，是否为最理想的治疗方案？随着新的抗结核药物的应用，能否把血脑屏障透过率最好的抗结核药物给患者集中使用，使患者致残率和死亡率降低？有待于今后结合药物代谢动力学继续进行深入的研究。

要解决上述问题，需要进行大样本多中心的研究，对不同抗结核治疗方案进行随机对照试验。为此，高质量的大样本的队列研究进行评估和验证是必不可少的。解决以上问题还需要走很长的路，但是只要我们坚持不懈地努力探索，就一定会不断取得可喜的进展！