刘昌孝院士：世界新药研发“变中求进”

2019-04-08 17:41:14 浏览：12764 来源：大品种联盟

药物研发为人类探索未知领域作出了巨大贡献，但这些活动多是通过企业参与进行，需要保护其创新付出。

生物技术药物继续“热”

2019年将是美国药物获批活跃的一年，因为2018年底已有43个审查申请提交。值得期待的有Immunomedics的TROP-2抗体药物耦联、赛诺菲治疗血小板紫癜的纳米抗体和诺华治疗肌肉萎缩的腺相关病毒基因疗法等。当然，小分子药物和复方制剂也会显现出好的态势。

在2019年的发展中，免疫治疗和干细胞治疗产品的发展仍可能是热点。免疫疗法仍然是肿瘤学药物研发方面一个活跃和高产的领域。CAR-T疗法将进一步规范化，扩展适应证也会有新的发展，可以用于治疗某些复发/难治性大B细胞淋巴瘤患者。抗PD-1抗体、PD-1或PD-L1抑制剂研发，以及其他PD-1和PD-L1抑制剂将进一步扩展它们的适应证，与抗体药物、化疗药物等联用治疗多种癌症将可能出现新的进展。

全球获批上市的干细胞药物涉及的适应证包括急性心梗、退行性关节炎、移植物抗宿主病、克罗恩病、赫尔勒综合征、血栓闭塞性动脉炎等。全球正在开展的临床显示，干细胞在包括糖尿病、渐冻症、中风、脑损伤、帕金森氏症等在内的许多疾病的治疗中均能发挥重要作用。中国有25家医疗机构申请了26项干细胞临床研究项目，其中9项为2018年注册，预计2019年会有更多的干细胞项目申请获准临床研究。

世界新药垄断性发展

最近《自然》杂志子刊Reviews Drug Discovery报道总结了2018年美国FDA批准新药的概况，并展望了2019年新药获批上市的新药，对实现可持续批准更多新药上市充满信心。

该报道以美国制药工业的法律环境为框架，以药品在美国社会呈现出的“公众性”“垄断性”和“不对称性”为切入点，分析美国医药工业中的政治元素以及“政治”对美国制药行业的影响，并以此解释美国“药物商品的政治元素”将为“医药创新科学和商业科学”作为动力，以实现“美国第一”的垄断世界梦想。

美国药品制造垄断、审批垄断、市场垄断和信息不对称性的影响，导致制药工业“高投入、高风险”，制药商R&D发明了所谓的“反摩尔定律”（每投入10亿美元获得的新药数目，每10年下降一半）。这被认为是药企抬高药品价格的托词。

美国Tufts药物发展中心认为，上市一个新活性成分药物的费用大约是26亿美元。有人认为，平均上市一个新药研发成本只需要6.84亿美元，非研发性运营成本远远高于研发成本。药物开发成本从来就是制药商的算盘，制药商总是喜欢用研发说事，甚至发明了所谓的“反摩尔定律”，导致药品这一公众商品具有的极强的民生性正在弱化。

中国不同于美国，美国药物的法律法规和政策是该国各利益体彼此协调、博弈和妥协的结果。在我国，药品是“政府商品”（药品目录、定价、招标的政府行为），对于保障药品国家战略安全具有重要意义。

面临高成本挑战

近年来，一直有国际杂志揭露许多生物医药研究结果不能重复的事实，导致企业和政府大量资金投入打水漂，出现“只是投入，没有回报”的悲剧，严重影响研究成果向企业转化，使美国企业和政府投入蒙受巨大的经济损失。

2018年，Mike Rea在ENDPTS新闻发布2013—2017年FDA批准的217个新药的统计结果，其单个成本近60亿美元，在5年内能回收成本的只有6个。因此，上市新药在10年内没有盈利不可否认。对整个医药行业而言，能否收回研发成本的疑问聚焦在了“是否与源头创新背离了临床需求”这一现实要求有关。

《柳叶刀》杂志去年曾对世界生物医药研究发出警告。2017年，全球大型生物医药公司投资回报已从2010年的10.1%降到了3.2%，甚至有的公司去年的回报率已经降到1.2%。此外，不当的研究行为、可疑的研究方向和资助模式，以及依靠论文数目判断学术成就的做法造成了大量浪费，导致研究成果转化程度降低，进而威胁到其财政资助的可持续性。

另外，英国一半的政府和慈善资助的研究集中在“牛津—剑桥—伦敦金三角”，加重了研究资助分布的不均衡和低回报。2018年，英国成立国家研究与创新（UKRI）战略资助机构，开始重新规划科学研究战略，建立公众参与高层决策的机制，重新制定对制药和医疗技术行业的支持策略，制定独立体系的研究策略，并展开“综合性研究”，评估新的研究和创新系统，改善生物医学基础、临床与应用型研究的不平衡，以提高医学发展效果和社会经济效率。

专利与创新性的权衡

2017年，葛兰素史克关闭了于2007年在中国建立的神经科学研究中心，标志着神经科学已经不再作为其核心研究方向。美国强生、辉瑞等公司也先后停止了神经系统药物的开发工作，其失败率和高成本成为他们不得不面对的现实。

从某种程度而言，药物研发为人类探索未知领域作出了巨大贡献，但这些活动多是通过企业参与进行，需要保护其创新付出。在专利无效案中，多因缺乏创造性而使原研药专利被判无效。挑战者常会从某技术问题入手，再从已知信息中获得突破的“谜底”，再对专利挑战者提出几个“为什么”，以证明专利缺乏创造性。

近两年，外资药厂在华研发中心掀起撤离潮，艾伯维、葛兰素史克、礼来制药、GE等大型药企相继关闭在华研发中心。专业人士认为，“撤华潮”背后有许多复杂的原因，其中与专利因创新不足而开发失利有关。“合谋求生”也成为外资药企与本土药业实现共赢的重要战略。近年来，辉瑞、罗氏、礼来、阿斯利康等巨头纷纷与国内药企加强创新药研发和合作，以创建好的产权环境和尊重彼此产权的合作局面。

业界有一个说法，一个新药耗费10~15年，平均26亿美元开发成本，最终成为令患者受益的成功创新药，但其专利常会被认为不具备创造性而惨遭无效。不过，几乎所有创新药的专利都有被挑战的可能。在专利复审中大于75%的原研药专利被无效，其中化合物专利被无效的可能性大于50%。

在不同条件下对创造性专利挑战是：越有价值的专利背后必然是市场巨大的药品，其被“攻击”的概率自然也就越高。随着首家挑战专利能够获得一定期限的市场独占期后，高价值的专利被挑战的可能性就更高，“机灵”的首仿药一定会胜出。

作者：中国工程院院士、天津药物研究院研究员、Chinese HerbalMedicines (CHM，中草药英文版) 主编刘昌孝