药品注册研制现场核查中的问题及对策建议

2019-03-14 10:39:02 浏览：13550 来源：《中国药业》

汪丽,胡春丽,沈文娟

(辽宁省药械审评与监测中心,辽宁 沈阳 110003)

近年来,我国医药产业快速发展,药品质量不断提高,但药品审评审批中存在的问题也日益突出,如注册申请资料质量不高､企业低水平重复申报,以及部分注册申报数据不真实､不完整､不规范等｡2015年8月9日,国务院印发《关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》,提出相应改革措施,其中一项重要举措就是要做实药品注册现场检查工作,严格药品上市前的现场核查,确保申报资料的真实性､准确性和完整性,确保后续的审评审批建立在真实可靠､客观公正的基础之上｡研制现场核查是药品注册现场核查的重要组成部分,2008年5月,国家食品药品监督管理局颁布《药品注册现场核查管理规定》(以下简称《核查规定》),对研制现场核查的行政主体､工作流程､核查要点､结果判定原则等作出了规定,其中研制现场的核查要点包括药学､药理毒理､临床试验3个方面｡辽宁省药械审评与监测中心(以下简称“中心”)受辽宁省食品药品监督管理局的委托,负责组织全省药品注册研制现场核查工作｡本研究中调阅了2014年10月至2017年10月的研制现场核查工作档案,总结了其中存在的主要问题并进行分析,为提高核查工作质量与工作效率提供合理化建议｡

1  核查情况

我中心2014年10月至2017年10月共接收149个品种(规格)的研制现场核查申请,其中化学药(原料药和制剂)117个,生物制品31个,中药1个;有2个品种在核查前主动撤回,其余品种核查结论为“通过”的有134个(占91.16%),“不通过”的有13个(占8.84%),现场核查不通过后撤回的9个(占69.23%)｡根据《核查规定》,药学核查要点从工艺及处方研究､样品试制､质量稳定性研究及样品检验､委托研究4个方面列举了相应的核查项目,规定了人员､场地､设备､仪器､原辅料､质量研究､对照品/标准品､实验图谱等核查的重点环节和关键要素,具体条款共22条｡

2  主要问题及典型案例

2.1工艺及处方研究

2.1.1人员

核查规范:企业应加强对员工的管理和培训,要求试验过程中随时记录､及时签名,防止事后补签､找人代签;加强试验复核工作,做好人员离职时原始记录和研究工作的交接｡申报资料和原始记录中记载的研究人员是否真正从事过相应研究工作,是核查重点｡

主要问题:同一实验人员,不同时间点的签名笔迹明显不同,存在代签嫌疑;前后持续几年的研究,实验人员字迹颜色完全相同,墨色深浅一致,不合常理;与研究人员沟通时,发现其对实验的熟悉､掌握程度不够;实际实验人员与申报资料记载的人员不一致;研究人员离职,其他人均不清楚其研究内容,无法回答核查员的提问;依托于大专院校的研发机构,实验人员多是实习学生或研究生,人员流动性大,水平参差不齐｡

典型案例:某颗粒剂于2015年初申报注册,后因试制批量与生产设备不匹配未通过核查,企业随即撤回注册申请｡2017年再次申报,核查发现批生产记录中,有操作人员名字写错并划掉重签的现象｡核查人员对这一不合常理的问题深入调查,通过向操作人员问询､查阅公司相关人事档案材料等,确定该签名为代签,并在交流､查阅过程中,发现更多不合理､不真实的问题,企业难以自圆其说,最终承认此3批批生产记录为伪造,系2年前初次申报时的批生产记录,经过修改时间､人员等后再作为此次申报内容｡企业该行为属恶意造假,核查结果为“不通过”｡

2.1.2仪器设备

核查规范:处方工艺筛选阶段,规模很小,通常在实验室进行,以实验操作或手工进行或采用小型仪器如单冲压片机､小型灌装机等｡使用的仪器设备应与实验项目､研究规模相适应,其数量应能满足研究需要｡核查员通过对仪器设备实物､发票､档案､出厂日期等的查看,判断是否真实进行过相关实验｡

主要问题:设备铭牌上的出厂日期晚于原始记录的日期;借用其他单位的实验仪器,现场核查难以看到;仪器设备已报废,且无图片等信息留存｡

2.1.3原始记录

核查规范:处方工艺的筛选是相当复杂的过程,需针对不同的药物及剂型特点确定关键考察指标,并反复优化､前后印证,方可确定最佳方案｡故处方工艺应有设计､摸索､筛选和其他基础研究工作,小试､中试及放大阶段处方的变更和工艺参数的确定应有验证研究,所有实验过程包括不成熟甚至失败的实验均应如实记录｡

主要问题:原始记录中实验项目开展的先后顺序与申报资料一致,记录的格式､内容,甚至连计算错误的数据也与申报资料完全一致,显然申请人根据品种申报需要对实验内容进行取舍和整理,并重新誊写了实验记录;有些处方或工艺没有摸索､筛选过程,无实验失败记录,筛选研究成功率极高,合理性存疑;实验内容记录在活页纸上,多个实验项目没有按时间顺序或逻辑顺序装订成册,容易造成研究混乱;申报资料中部分处方工艺研究内容在原始记录中未见记载｡

典型案例:某生物制品,原液经适当稀释后冻干制得成品｡工艺摸索阶段,申报单位共设计高､中､低3个稀释级别,经研究,只有高､中2个稀释级所得成品效价符合要求,但申报资料中最终确定的稀释倍数介于中稀释级和低稀释级之间｡申请人解释,该稀释倍数经后续验证也符合要求,但因不能提供进一步考察的实验记录,最终判定申报资料与原始记录不一致,核查结论为“不通过”｡

2.2样品试制

2.2.1试制现场

核查规范:应具有与试制相适应的场所和设备,能满足样品生产的要求｡由于试制样品不能上市销售,为降低成本,研制单位可能会压缩批量,采用实验规模的设备进行生产,而在申报资料中又谎称采用正常生产车间设备｡故核查时应关注设备的型号､规格及设备的最大､最小制备量,应与样品的试制量相匹配;临床试验用样品和申报生产样品的生产条件应符合《药品生产质量管理规范》的要求,申报生产所需样品的试制应在本企业生产车间内进行｡

主要问题:药品研制周期较长,核查时试制场所发生改变,或设备报废,难以溯源;申报资料中填写的设备与现场查看不一致;申报资料中样品试制量较小,实际设备的生产规模较大,设备生产能力与试制规模不相匹配｡

典型案例:某药品申报注册期间,受托试制单位正在进行内部重组和并购,试制涉及场地已挪为他用,主要生产设备和仪器已经调配到其他子公司,为能开展现场核查,申报单位与试制单位及中心进行了很长时间的沟通,大大影响了申报进度;申报资料中试放大工艺研究及样品试制均使用“冰水浴降温”,现场检查相关工序的冷却设备为ZF-100-200-30密闭制冷加热循环装置,未发现使用冰水浴降温的设备｡申报单位解释为资料书写错误,但核查未予认可;某中药药材的前处理设备为连续提取､浓缩,该设备每次最多只能处理20kg,1个流程至少8h,实验记录是400kg的投料,当天完成整个过程｡核查认为设备生产能力与试制规模不匹配,存在真实性问题,核查结论为“不通过”｡

2.2.2物料

核查规范:包括样品试制所需的原辅料､药材和提取物､直接接触药品的包装材料等,是样品试制重要的物质基础｡应使用合格供应商提供的合格物料,其购入时间或供货时间､购入量应与样品试制时间､试制量相对应｡

主要问题:未对部分原料的生产商进行审计;部分物料不能提供来源证明;他人赠送的物料没有赠予证明;物料使用数量与购买数量不吻合;购货发票时间与试制时间不对应;实验记录中物料信息不完整｡

典型案例:某化学原料药申报单位未对部分原料的生产商进行审计,如未能提供起始物料N-乙氧羰基-4-哌啶酮的生产商的相关资质;申报资料中无水碳酸钾的生产商为A公司,检查现场在危险品库(固体)发现该物料原厂外包装标示生产企业为B公司;在危险品库(液体)储存的无水乙醇､甲苯､正庚烷的原厂包装桶无任何原厂信息标示｡考虑到上述均属不规范范畴,核查结果为“不通过”｡

2.2.3样品制备记录

核查规范:样品试制应具有制备记录或原始批生产记录,记录项目及其内容应齐全,一般应符合生产质量管理规范(GMP)的有关要求｡制备记录的范本可由研制和生产车间的人员共同讨论制订,并与企业已有品种的批生产记录格式一致｡申报生产所需样品的批生产记录应与申报工艺对应｡

主要问题:样品制备记录内容不全,如缺少某关键操作步骤,或缺少部分工艺参数;申报资料中生产工艺参数以范围表示的,制备记录未书写具体操作数值,仍按范围书写,如计时必要的具体时间､加热具体的温度值;制备记录中的工艺参数超出了申报资料中的参数范围;制备记录中部分试制时间､试制过程､关键工艺参数､中间体检验等内容,与申报资料不一致｡

典型案例:某疫苗品种,复合多糖解离和CRM197蛋白盐析过程中,中间产品应于2~8℃静置,但试制车间并无低温储存设备,经询问,中间产品实际从车间转出,放置于冷库,批生产记录中仅记录温度,未记录实际放置地点;剩余的b型流感嗜血杆菌疫苗(Hib)菌液(上罐发酵用)销毁未记录｡上述问题列为不规范,核查结果为“不通过”｡

2.2.4样品

核查规范:样品的试制量､剩余量与使用量之间的关系应对应一致;尚在进行的稳定性研究应有留样,直接接触药品的包装材料应与申报资料一致｡

主要问题:申报资料中样品剩余量与实物不相符;生物制品原液试制量过小,不能满足检验抽样需要;稳定性试验条件控制记录,如温､湿度记录,为事后统一补记;尚在进行稳定性试验的留样条件,如温度､湿度､避光情况等,与申报资料不一致;委托研究的,委托双方无样品发送､接收记录｡

典型案例:某企业称,因库房空间有限,已将试制样品销毁,仅在留样室留有少量样品用于稳定性研究｡销毁记录仅有少量文字信息,无样品照片等佐证材料,核查员不能确认样品的试制情况及试制量,给出“不通过”的结论｡

2.3质量､稳定性研究及样品检验

2.3.1设备和仪器

核查规范:应具有与研究项目相适应的设备和仪器,仪器设备的数量､型号､测量精度或技术参数应能满足试验的需求;需检定/校验的仪器设备在研究期间应检定/校验合格;仪器设备应建立使用记录,记录时间与研究时间相对应,记录内容与申报资料相一致｡

主要问题:部分仪器未检定,或检定超期;部分仪器设备未建立使用记录;使用记录项目设置简单,缺少实验内容等关键项目;仪器使用记录显示,该台仪器在同一时间进行了2个项目的实验;实验室多台相同型号的仪器,未建立唯一性编码;高效液相色谱仪､气相色谱仪等工作站的操作界面可以改动工作站时间;申报资料中的仪器设备与核查现场的不一致｡

典型案例:申报资料中样品加速稳定性研究设备为“***型电热恒温恒湿箱”,核查现场见到的为“***型电热恒温箱”,设备内放置饱和硝酸钾盐溶液以达到控湿目的,该设备与申报资料不一致,但考虑到对研究结果不会造成重大影响,故未将其列入真实性问题范畴;质量研究中,使用多台相同型号的高效液相色谱仪､大量色谱柱,实验人员仅记录了仪器型号､色谱柱填料､色谱柱长度和直径等内容,但未标注具体唯一标识,造成各实验及图谱仪器使用情况追溯困难｡

2.3.2对照品/标准品

核查规范:研究所用对照品/标准品应具有合法来源,购入量､使用量和剩余量之间的关系应对应一致,使用时应在效期内;自制工作对照品/标准品应有制备记录,并进行标化;必要时查看使用说明书,核对其使用的正确性｡

主要问题:质量标准研究所用杂质对照品已过效期;对照品/标准品的购入量少于实验记录的使用量;未建立对照品/标准品使用台账,或领用时不记录,致使账物不符;对照品领用记录不规范,未记录总量､剩余量;对照品/标准品溶液贮备液未进行稳定性考察;不按照说明书使用对照品/标准品｡

典型案例:称量对照品应使用十万分之一天平,但某品种原始记录中填写的对照品称样量为0.05g,称量精度不符合要求;某片剂的5个杂质对照品由其他公司赠送,研究单位在开展处方工艺､质量标准研究时对照品均已过效期｡该品种是其他省于2015年委托我省核查,考虑到上述问题不属真实性范畴,核查员与委托省局沟通后,未出具核查结论,请委托省局结合其他核查情况综合判定｡

2.3.3实验菌､培养基

核查规范:试验菌和培养基应具有合法来源证明;实验菌应从认可的菌种保藏机构获得,申购､保管､领用､使用､传代､存储均应记录;培养基应进行适用性检查,具有配制､使用记录｡

主要问题:微生物限度检查缺少培养基的适用性试验;微生物限度的微生物考察种类和培养时间与药典规定不一致;所使用菌种的复苏､扩增､储存无可追溯记录｡

2.3.4质量研究

核查规范:质量研究建立的质量控制项目应与申报资料一致;应具有方法选择和建立的摸索过程,方法学考察内容应完整;质量研究各项目应有完整的实验记录,记录试剂配制､实验操作过程､所有原始数据等具体内容,数据格式与所用仪器设备相匹配｡

主要问题:鉴别未进行方法学验证;方法学考察内容不完整,缺少准确度等实验;原始数据如称重值等未记录在原始记录中;原始记录缺少具体计算公式及计算过程;在进行一些对环境如温度､湿度､光照等有特殊要求的实验时,未记录当时的情况,如比旋度测定未记录试验温度;购买的滴定液成品未标定直接使用;滴定液标定时无复标人标定;配制或标化记录不全;实验室试剂放置不规范,多次使用的试剂､溶液未标注配制日期､效期､批号､保存条件等;数据格式与所用仪器设备不匹配,如样品称量值的小数点后有效位数与所使用的分析天平不匹配｡

典型案例:某品种鉴别和含量测定称量样品时,原始记录显示使用同一个天平,称量结果分别为0.168g和0.3574g,2个结果精度不同,核查判定为“不规范”;某品种含量测定原始记录中,无样品称量值､峰面积､计算方法和公式,只有结果,实验人员承认,试验时将数据临时记录在一张纸上,实验结果是在电脑上由Excel软件计算,对于此类需要准确记录实验数据的,应该在读取每个数据时,及时记录在实验记录本上,否则单页纸易丢,导致原始数据丢失,出现回忆数据､编造数据等情况｡核查结果将其判定为“不规范”｡

2.3.5实验图谱

核查规范:实验图谱是记录数据的重要来源之一,其真实性一直是核查关注的重点｡实验图谱应可溯源;高效液相色谱(HPLC)､气相色谱(GC)､红外吸收光谱(IR)､紫外吸收光谱(UV)等具有数字信号处理系统打印的图谱应具有可追溯的关键信息(存盘路径),其电子版应保存完好;需目视检查的项目(如薄层鉴别､电泳等)应有照片或数码照相所得的电子文件｡

主要问题:图谱基础信息不全;存在修改系统时间､删除数据等问题;同一台液相色谱仪上的连续2次进样时间的间隔短于每针进样的运行时间;薄层色谱照片,从斑点颜色及深浅､斑点位置､溶剂前沿的形状和位置､原点位置等进行比对,存在一图多用情况｡

典型案例:有关物质检测条件摸索中,更换色谱条件时,图谱的平衡时间不够,实验人员解释说为节约时间提前在另一台液相色谱仪上冲洗色谱柱,因而平衡时间较短,但该过程未记录在实验记录中;核查员发现某个小试样品和处方确定后的样品,2张HPLC图谱不同,前者较后者在约7min处多1个峰,但申报资料显示两者处方相同｡申报单位承认,该小试处方并非最终处方,其中的1个辅料经后续研究发现可不必添加,企业将其去掉,申报资料忘了描述这一过程,核查员确认了真实性,但未予通过,建议完善资料后另行申报｡

2.4委托研究

核查规范:药品研制过程中,委托研究是非常普遍的现象,核查时应对委托研究的证明材料进行审查,必要时对被委托机构进行现场核查｡

主要问题:委托合同/协议无甲乙双方负责人的签名,无签署日期;合同中被委托单位名称与检测报告书中被委托单位的名称不一致;应冷链运输的样品,缺少运输条件､物料交接､邮寄记录等相关记录;时间衔接有矛盾,如委托实验时间与样品试制完成时间矛盾｡

典型案例:某品种委托A单位进行乙酸､三氟乙酸等残留溶剂检测,A单位又委托B单位检测,A､B双方未签订检测协议,B单位检测后,将结果通过邮件以Word文档的形式发送给A单位,A单位对检测结果进行审核并出具检测报告｡核查员核对邮件收取时间､文档内容,未发现真实性问题,予以通过｡

3  原因分析及对策建议

3.1研究单位多,核查成本高,应建立分级核查机制

我国药品生产企业规模普遍较小,研发能力弱,大多通过委托研发或联合研发的方式进行,如化学原料药的结构确证研究､微生物限度检查等的方法学研究､药包材与药品相容性试验研究等,一般都需要委托具有相关能力､资质的机构进行,故一个药品的完整研发过程常由多家机构共同参与｡如我中心曾接收的一个原6类品种,其处方工艺研究､质量研究等分别委托进行,被委托单位达9家之多,遍布全国多个省市｡

为保证申报资料的真实性､完整性,需对研究机构进行覆盖式的全面核查,核查时间成本､人力成本､经济成本非常大｡建议建立分级核查机制,即免查､抽查和必查,根据研究机构的规范程度和信用记录,确立核查重点单位,集中力量对管理混乱或有不良记录的研究机构进行核查,每报必查且严格核查,发现问题从严处理｡

3.2事后核查具有局限性,应加大对造假的处罚力度

药品研发周期普遍较长,对于新药,这一特点更加明显｡欧洲制药工业协会联合会(EFPIA)统计数据显示,从合成新活性成分到药品上市,平均需要12~13年｡我中心进行现场核查的一个原1.1类品种,其开始研究时间为2005年,2014年申报注册,中间历时近10年｡药品研制时间跨度大,申报注册时,其原有研发人员可能离职,研究使用仪器和设备可能已经报废,原有生产场地可能因改造等原因不复存在,原始记录可能因保管不善而丢失,原来的实验研究可能不符合现在的技术法规要求,申报单位可能会篡改､补写记录,报送虚假资料｡现场检查中一旦发现问题,企业大多马上撤回,过段时间再申报,无形中增大了行政执法成本和百姓用药的安全风险｡

研制现场核查主要是对研制过程中的原始记录进行审查,是核对“过去式”的数据和现场,属“事后”核查,对真实性的认定存在较大困难｡因而,一旦情况查实,确定有不真实的问题,就应严格处理,加大处罚力度,提高企业违法成本,遏制注册申请弄虚作假行为,从源头上切实维护老百姓的用药安全｡

3.3研究机构不规范,应制订质量管理规范

从汇总的核查问题来看,研究不规范的问题占多数,反映出我国药品研发不规范,机构管理普遍混乱｡很多研究机构的管理属自发自觉,没有形成完整的体系,加之研发机构盲目追求短期利益,只重视研究结果,不关注研究过程控制,不能有效预防问题的发生,对于出现的问题亦难以有效解决｡药物研发过程的不规范,可能影响研发结果,也为现场核查结果的判定带来困难｡建议将研发机构纳入监管范畴,制订相关的质量管理规范,以规范药物研究行为,确保各项研究结果的真实､准确,从根本上保证并提高药物研究工作质量｡

3.4核查法规不完善,应制订更切实可行的核查规范

《核查规定》明确了现场核查的要点及判定原则｡但对于核查的具体操作及核查要点该如何把握,尚无指导性文件｡各个核查员对其理解不同,实际执行上差异较大,企业对现场检查的要求也普遍缺乏理解｡建议政府有关部门在已有现场检查经验的基础上,结合全面评价产品质量与安全性的需要,尽快制订更具操作性的现场检查工作指南,尽量规范统一检查标准,保证检查工作的质量和实效｡